Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 109
Текст из файла (страница 109)
Очевидно, что для лиц с генотипом ЬЬ, исключающим присоединение остатка Рис к соответствующему Оа1-р — Й.-олигосахариду, характерна неспособность к экспрессии А- или В- антигенных детерминант, и они также обладают группой крови О. ПРОТЕОГЛИКАНЫ И ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ Протеогликаны и гликопротеины — это молекулы, состоящие из белков с ковалентно присоединенными к ним олигосахаридными или полисахаридными цепями.
Различие между протеогликанами и гликопротеинами состоит в химической природе присоединенных к белку полисахаридов. В протеогликанах каждый полисахарид состоит из повторяющихся дисахаридных единиц, в которых всегда присутствуют Д-глюкозамин или Д-галяктозамин. Каждый дисахаридный компонент протеогликановых полисахаридов (за исключением кератансульфата) содержит уроновую кислоту — Е-глюкуроиовую кислоту (О1с0А) или ее 5-эпнмер. $.-идуроиовую кислоту (ЬИ!А).
За исключением гиалуроновой кислоты, все полисахариды протеогликанов содержат сульфатиые группы в виде или О-эфиров„или А!-сульфата (в гепарине или гепаринсульфате). Существуют 3 типа связей протеогликановых полнсахаридов с их полипептидной цепью: 1) О-гликозидная связь между Ху! и Бег, характерная только для п1ютеогликанов; 2) О-гликозидная связь между Оа1ХАс и Бег(ТЬг), присутствующая в кератансульфате П; 3) Х-гликозиламиновая связь между О1сХАс и амидным азотом Азп.
Пути образования полисахаридных цепей полностью идентичны путям, по которым происходит рост олигосахаридных цепей гликопротеинов. $1ОРХу1-трансфераза присоединяет Ху1 нуклеотидного сахара к Бег с возникновением Ху1- Зег-О-гликозидной связи. Образование О- гликозидной связи между ОаИЧАс и Бег (или ТЬг), вероятно, осуществляе.гся аналогичной (ЗРРОа1ХАстрансферазой. М-гликозидная связь между О1сХАс и амидным азотом Азп почти наверняка образуется при участии липид-связанного полисахарида, долихол-Р— Р-полисахарида, который, как отмечалось выше, ответствен за транспорт предобразованного олиго- или полисахарида в процессе образования гликопротеинов.
Однако детали этой реакции в ходе синтеза протеогликанов пока не установлены. Процесс элонтации цепи протекает при участии нуклеотидсахаров, действующих в качестве доноров, Реакции регулируются в первую очередь субстратной специфичностью отдельных гликозилтрансфераз. Здесь вновь проявляется принцип «один фермент — одна связь». Специфичность реакций зависит от нуклеотидсахарного донора, акцепторного олигосахарида и от аномерной конфигурации и положения связи.
Ферментатнвные системы, участвующие в элонгации цепи, обладают способностью очень точно воспроизводить сложные полисахариды. Завершение роста полисахаридной цепи является результатом следующих феноменов: 1) кэпирующего эффекта сиалилироваиия специфическими сиалилтрансферазами; 2) сульфирования, в особенности в 4-м положении сахаров; 3) удаления данного полисахарида с того места на мембране, где протекает катализ.
После образования полисахаридной цепи происходят многочисленные химические модификации, такие, как включение сульфатных групп в Оа1ХАскомпоненты хондроитинсульфата и дерматансульфата и эпимеризация остатка О1с(ЗА в остаток 1д()А в гепарине и гепарансульфате. Важным аспектом метаболизма протеогликанов является их деградация. Наследственные дефекты деградации полисахаридных цепей протеогликанов лежат в основе группы заболеваний, известных как мукополисахаридозы и муколяиидозы, которые обсуждаются ниже и в гл. 14. Эти нарушения катаболизма способствовали изучению специфических ферментов деградации и их субстратов.
Существует ряд экзогликозидаз, осуществляющих ступенчатое отщепление сульфатных компонентов и гликозильных групп. Кроме того„имеются эндогликозидазы, которые присутствуют в нормальных условиях и обладают различной специфичностью. Например, широко распространенный фермент гиалуроиядаза расщепляет Х-ацетилгексозаминовые связи в гиалуроновой кислоте и хондроитинсульфатах. Известно 7 типов иолиеахаридов (гликозамино- Гиалуронован вээ взэ ВЬ4 в1„э ВЬ 4 — +61с0А — 61сйАс 6!с0А — «61сйАс — + Хондроитин - вх4 вьэ Всв ВЬЗ ВХЭ ВХ4 В 61с0А 6а1йАс — 61с0А — 6а) ' 6а) — Ху( Зег 4- или 6-сульфат ээ "'-61сйАс Авп (кератансульФат 1 ) гвв4 В1,4 ВХЭ ВХ4 гп.э — 6!сйАс — ба( — 61сйАс 6а1 ( 6-Сульфат 6-Сульфат 6арйАс ТИ (Зег) (кератансульфат 11) 6а1-йети Ас Кератан- сульфаты 6-Сульфат В1,4 «Ь4 ВХЗ О,Э а.4 в ) ) 2-Сульфат 30, ог Ас Дерматан- вь4 «ьэ ~й,4 в1.э Ю.4 В~ Э ВХЭ ВХ4 В !б0А ба1йАс 6(с0А 6а1йАс 6)с0А ба! 6а1 Ху) бег сульфат 2-Сульфат 4-Сульфат Рис.
54.9. Обобщенная структура протеогликанов и гликозаминогликаиов (6)с0А- — эЗ-глюкуроновая кислота; Ы0А-— 1.-идуроновая кислота; 6(сй — О-глюкозамнн; Оа!й — -1э-галактозамин; Ас — ацстил: Оа) — ь)-галактоза; Ху!— 0-ксилоза; Бег — ).-серии; Тпг — (.-треонин; Аэп — (.-аспарагин; Мап: — Р-манноза; йенс — й-ацетилнейраминовая кислота). Схема носит качественный характер и не отражает, например. состав уроновых кислот гибридных полисахаридов, таких, как гепарин и дерматансульфат, которые содержат и Е-идуроновую, и О-глюкуроновую кислоты. Нельзя считать, что указанные заместители непременно присутствуют во всех случаях: так. в гепарине большинство остатков идуроновой кислоты несут 2-сульфатную группу, тогда как в дерматансульфате сульфирована значительно меньшая доля этих остатков. (Я~дЖу гпог)(бео апд гергодисео, взгп регпз!зэ!оп, Ггогп (.сплав ЪЧ.З.
Тйе Вюс)1епйэ!гу оГ 61усоргоге)пз апд Рго!еой(усапа, Р1епшп Ргезз, 1980.) понентов, содержащих О1сх)А и Ис)КАс. Твердые доказательства связи гиалуроновой кислоты с молекулой белка (которые имеются для других полисахаридов соединительной ткани) отсутствуют, но, вероятно„эта кислота подобно другим гликозаминогликанам, синтезируется в составе протеогликанов. Гиалуроновая кислота присутствует у бактерий и широко распространена в различных тканях животных, включая синовиальную жидкость, стекловидное тело глаза и рыхлую соединительную ткань. Хоидроитинсульфяты Гиалуроновяя кислота Гиалуроновая кислота представляет собой неразветвленную цепь из повторяющихся дисахаридных ком- гликанов), соединяющихся с белками в составе протеоглнканов. Шесть из них обладают родственной структурой и содержат остатки уроиовой кислоты я гекеозамииа, которые перемежаются в повторяющихся дисахаридных компонентах; исключение составляет кератансульфат, лишенный уроновой кислоты.
Все онн, кроме гиалуроновой кислоты, содержат сульфированиые сахара и ковалентно присоединены к белкам. Указанные 7 типов полисахаридов могут различаться по составу входящих в них моиомеров, гликозндиым связям, а также по количеству и локализации сульфатвых заместителей. Все гликозаминогликаны являются полианионами благодаря присутствию в их структурах кислых сульфатных групп или карбоксильных групп уроновых кислот.
С этой особенностью гликозамнногликанов связаны многие нх функциональные свойства. Структуры 7 гликозаминогликанов, входящих в состав протеоглнкановых молекул, представлены на рис. 54.9. Хондроитинсульфаты — зто протеогликаны, являющиеся важнейшим компонентом хряща. Полисахарид связывается с белком О-гликозидной связью Ху)-Бег. Данные о структуре хондронтинсульфатов суммированы на рис. 54.9. Повторяющийся дисахаридный компонент очень сходен с таковым в гиалуроновой кислоте, за тем исключением, что гексозамин представлен Оа!)х(Ас„а не х 1с~ЧАс. Однако и в хондроитинсульфатах, и в гналуроновой кислоте урановая кислота представлена ОЫ)А, а положения связей и аномерные конфигурации у них одни и те же.
Оа)ХАс хондроитинсульфатов содержит суль- Гликопролтеины и лротеогликаны 313 Гиалуроновая кислота Связывающий белок — — Кератансульфат Хондроитинсульфат Коровый белок Субъединицы Гепарин Рис. 54.10. Электронная микрофотография протеогликаиового агрегата средней величины; особенно хорошо видны субъедииицы протеогликаиа и волокнистая основа. (Кергодцссд, ьуйЬ регпт)ха1оп, Ггопт КояепЬегя 1... Не11шап 'тт'..
К1е1пасЬшк)1 А. К. Е1ссггоп иисгозсоргс вщйеа оГ рго1ео81усап а88ге8агеа Ггогп Ьоу)пе агг)сц1аг сагй1абе. У. В)о1. СЬетп., 1975, 2Я)„ 1877.) фатпый заместитель в положении 4 или 6. Как правило, оба заместителя присутствуют в одной и той же молекуле, но при разных моносахаридных остатках. На днсахаридную единицу приходится в среднем примерно один сульфатный заместитель. Каждая полисахаридная цепь содержит около 40 повторяющихся дисахаридных компонентов и имеет молекулярную массу, близкую к 20000. В результате связывания множества таких цепей с одной белковой молекулой образуются высокомолекулярные протеоглнканы.
Молекулярная масса хондроитннсульфата носового хряща составляет около 2,5х10е. Хондроитинсульфаты прочно связываются с гиалуроновой кислотой при помощи двух связывающих белков, образуя в соединительной ткани очень большие агрегаты. Эти агрегаты можно наблюдать в электронном микроскопе (рис. 54.10); на рис. 54.11 дано их схематическое изображение, Связывающие белки обладают сильной гидрофобностью и взаимодействуют и с гналуроновой кислотой, и с протеогликаном. Рис. 54.11. Схематическое изображение протсогликаиового агрегата. (Кергодцсет), цчгЬ репп1яя(оп, Ггот 1.еппагх ту'.Я. ТЬе В1осЬепиа1гу оГ Иусорго1е)пх апд Рготео81усапх.
Р!спшп Ргеза, 1980.) Хондроитинсульфаты содержат 6 т ипов межсахарндных связей„и их синтез поэтому протекает с участием 6 различных гликозилтрансфераз — по одному ферменту для каждого типа связей. Кроме того, имеются 2 вида сульфатпых эфиров с сульфатными группами в 4- или 6-м положениях.
Процессы эстерификацин осуществляются двумя сульфотрансферазами, сульфат-содержащим субстратом которых служит 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (ФАФС). Кератансульфат ! и кератансульфат П Как показано на рис. 54.9, кератансульфаты состоят из повторяющихся дисахаридных компонентов Са1-61сХАс и содержат сульфаты в 6-м положении остатков (л1с)чАс и иногда — Ста1. Полисахарид в кератансульфате 1 присоединен к полипептидной цепи связью Иск)Ас-Азп. Большие количества этого кератансульфата присутствуют в роговице. Кератансульфат 1! — протеогликан скелета, содержащийся в нем вместе с хондриотинсульфатом, связан с гиалуроновой кислотой рыхлой соединительной ткани. Его полисахаридные пепи присоединяются к полипептидной цепи с помощью связи Са)- )ч'Ас-ТЬг(Бег). Гепарин представляет собой классический протеогликан, в котором несколько полнсахаридных це- 7лава 54 314 сн,озо, ен озо си,озо-, соа о он он н о о он ннзо 6!сй ннзо, 1-!сй ннзо, Исй озо; !г!ЦА ниве б1сйАс он 6ЮА !г!ОА Гепарансульфат пей связаны с обшим белковым ядром.
Он обнаруживается в гранулах тучных клеток и, таким образом, локализован виутриклеточно. Гепарин обладает и другими структурными и функциональными особенностями, и некоторые из них имеют значение для медицины. Характерные особенности структуры гепарина представлены на рис. 54.12.
Повторяюшийся дисахаридный компонент содержит глюкозамин (ИсХ) и уроиовую кислоту. Большинство аминогрупп остатков О1сХ присутствует в Х- сульфированной форме, но имеется и небольшое количество ацетилированиых аминогрупп. ИсХ содержит также С„-сульфатный эфир. Около 90% уроновой кислоты — это 1гПЗА и лишь 10% приходится на Ис13А. Первоначально остатки урановой кислоты представлены в виде Ис$3А, но в дальнейшем, после образования полисахарида 5- эпимераза превращает почти 90% остатков Ис(1А в остатки 1гША, последние часто подвергаются сульфированию во 2-м положении.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
