Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 110
Текст из файла (страница 110)
Белковая молекула протеоглнкана гепарина уникальна в том отношении, что она состоит только из сериновых и глициновых остатков. Приблизительно две трети сериновых остатков соединены с полисахарцдными цепями; их молекулярная масса составляет обычно 5000 — 15000, но иногда достигает 100000.
Полисахаридные цепи гепариновых протеогликанов после полимеризации претерпевают ряд модификаций: 1) первичный продукт не сульфируется, но полностью Х-ацетилируется с образованием полимера (Ис(.1А-ИсХАс)„; 2) около 50% остатков ИсХАс подвергаются Х-деацетилированию; 3) свободные аминогруппы ИсХ сульфируются; затем происходит дальнейшее деацетилирование примерно половины остальных групп ИсХАс; 4) Х-сульфированный полимер становится субстратом для 5- эпимеразы, которая превращает около 90% остатков Ис(ЗА в 1гПЗА; 5) вновь образованные остатки 1г11.1А далее подвергаются О-сульфированию в положениях С-2; 6) модификация завершается О- сульфированием компонентов ИсХ в С- б-положениях.
Гепарансульфат присутствует на клеточных поверхностях, представляя собой внеклеточный протеогликан. Полипептидный остов гепарансульфатного протеогликана содержит дополнительный аминокислотный компонент, отличный от такового в гепарине. В процессе модификации его полисахаридных цепей деацетилирование остатков ИсХАс происходит слабее, и поэтому он содержит меньше Х- сульфатов. Поскольку 5-эпимераза (как отмечалось выше при описании модификаций гепарина) использует в качестве субстрата Х-сульфатные заместители, гепарансульфат отличается от гепарина меньшим количеством остатков 1!ПЗА и большим содержанием Ис13А.
В соответствии с этим преобладаюшей уроновой кислотой в гепарансульфате является Ис13А, а в гепарине — 1гП1А. Дермата псу льфат Дерматансульфат представляет собой протеогликан, широко распространенный в тканях животных. По структуре он сходен и с хондроитинсульфатом, и с гепарансульфатом. Его отличие от хондроитинсульфата состоит в том, что вместо Ис(ЗА, соединенной с Оа1ХАс 11-1,3-связью, он содержит 1гПЗА, соединенную с Оа1ХАс а-1,3-связью. Образование 1сИЗА, как и в случае гепарина и гепарансульфата, происходит путем 5-эпимеризации Ис(1А.
Как и при образовании гепарина, реакция эпимеризации тесно сопряжена с сульфированием гексозамина. Таким образом, дерматансульфат содержит 2 вида повторяющихся дисах аридных единиц: Ы1)А--- Оа1ХАс и ИССА — Оа1ХАс. ДЕГРАДАЦИЯ ПОЛИСАХАРИДНЫХ КОМПОНЕНТОВ ГЛИКОПРОТЕИНОВ И ПРОТЕОГЛИКАНОВ Выяснению путей деградации (распада) гликопротеинов, протеогликанов и гликозамнногликанов в большой степени способствовало открытие недостаточности отдельных ферментов при врожденных Рвс. 54Л2.
Структура гепарина. Отрезок полимера иллюстрирует типичные структурные особенности гепаринв, однако последовательность различным образом замещенных повторяющихся дисахвридных компонентов выбрана произвольно. Кроме того„могут присутствовать не-О-сульфированиые или Э-О-сульфированные глюкозвминовые остатки.
(Мог116ег! гедгаюп, апд гергогЬсед ичй реглпзз1оп, !гоп! 1.1пдаЫ 15. е! а1. %гас!иге апд Ьюзупйев1з о1 Ьерапп-1йе ро!узвссйагк1ез. Бег!. Ргос., 1977, 36, 19.) Таблица 54.9. Биохимические дефекты и диагностические тесты при мукополисахаридозах, муколипндозах и близких к ним нарушениях Дефект фермента Материал, используемый Уровень ано- Метаболиты для определения фермента мального "'$- в моче мукополнсахарила в фибробластах Альтернативное обозначение Название ДС, ГС ДС, ГС МПС П1А ГС-)ч-сульфатаза (сульфамидаза) Санфилиппо А ГС(+ ) МПС П1В а-)ч-ацетилглюкоза- минидаэа Санфилиппо В МПС П1С Ацетилтрансфераза МПС 1Ч Н-ацетилга- лактозаминб-сульфатаза Нет !3-Гала ктозндаза МПС Ч! 'Р!-ацетилгалактозамин- 4-сульфатаза (арилсульфатаза В) МПС ЧП р-Глюкуронидаза Санфилиппо С Моркио ГС КС Моркио-подобный Марото-Лами Фибробласты Фибробласты, лейкоциты, ткани, клетки амниотнческой жидкости Сыворотка, фибробласты, лейкоциты, клетки амниотической жидкости Фибробласты КС ДС Недостаточность 6-глю куро нидазы + ДС ГС (+) ГС, КС Фнбробласты, лейкоциты ФГ 1-клеточная болезнь 130Р-)ч-ацетилглюкоза- Сыворотка.
фнбробласты, мин: гликопротеин клетки амниоти)ч-ацетнлглюкоза- ческой жидкости минилфосфотрансфераза (кислые гндрол азы„таким образом, лишаются фосфоманнознльного остатка) Подобен таковому в Сыворотка, фибробласты, случае МЛП, но не- клетки амннотичедостаточность не- ской жидкости полная Арнлсульфатаза А и Сыворотка„фибробласты, другие сульфатазы лейкоциты, ткани, клетки амниотической жидкости Сыворотка, фибробласты, лейкоциты, клетки амниотической жидкости МЛ П ФГ Псевдохурлеровская по- лиднстрофия МЛ П! ДС, ГС Нет Множественная недостаточность сульфатаз Нет а-Маннозидаза ФГ Маннозидоз МПС вЂ” мукополисахарндоз; МЛ вЂ” мук олнпидоз; ДС вЂ” дерматансульфат; КС вЂ” кератансульфат; ГС вЂ” гепарансульфат; ФГ— фрагменты глнкопротеииов. Муконолисахарндозы МПС 1 п-1.-ндуронндаза Хурлера, Шейе, Хурлера/Шейе Хантера МПС П Идуронатсульфатаза «Безымянное» нарушение МПС Ч!П )ч-ацетилглюкозамин- 6-сульфатаза Муколииидезы и близкие к иим нарушении Сиалидоз МЛ ! Сналидаза (нейраминидаза) Фибробласты, лейкоциты, ткани, клетки амниотической жидкости Сыворотка, фибробласты, леикоциты„ ткани, клетки амннотической жидкости, амнноти ческая жидкость Фибробласты, лейкоциты, ткани, клетки амннотнческой жидкости Сыворотка, фибробласты, лейкоциты, ткани, клетки амниотической жидкости Фибробласты Фибробласты 3!б !'лава 54 нарушениях обмена веществ у человека.
Значительный вклад в понимание этой проблемы внесло изучение двух групп болезней — мукополисахаридозов и муколипидозов (соединения, которые мы теперь называем протеогликанами, многие годы носили название «мукополисахариды»). В табл. 54.9 перечислены биохимические нарушения при мукополисахаридозах, муколипидозах и сходных заболеваниях. Деградация полисахаридных цепей осуществляется эидогликозидазами, экзоглииозидазами и сульфатазами. Каждая из этих групп ферментов обладает субстратной специфичностью, что позволяет предсказать, какая из полисахаридных цепей явится объектом разрушающего действия данной гликозидазы или сульфатазы.
Гнал уронидаза — широко распространенная эпдогликозидаза, расшепляющая гексозаминидные связи. Она образует из гиалуроновой кислоты тетрасахарид со структурой (61с(!А-!31,3-61сХАс-р1,4).. Гналуронидаза действует и на гиалуроновую кислоту, и на хондроитипсульфат. Указанный выше тетрасахарид может подвергаться дальнейшей деградации под действием !3-глюкуронидазы и 1Ч-ацетилгексозаминидазы. 13-Глюкуронидаза представляет собой экзогликозидазу, удаляюшую 61с()А и 1~ША с нередуцируюших концов тетрасахаридов или полисахаридов большого размера.
Дисахариды, как правило, плохие субстраты для р-глюк уронидазы. Сама 13- глюкуронидаза — это гликопротеин, локализуюшийся в лизосомах и микросомах многих клеток млекопитающих. В число ее субстратов входят дерматансульфат, генарансульфат, хондроитинсульфат и гиалуроиовая кислота.
При наследственной недостаточности р-глюкуронидазы у больных отмечается выделение с мочой дерматансульфата, гепарансульфата и хондронтинсульфата, но не гналуроновой кислоты. Очевидно, сушествуют другие пути, по которым может происходить расшепление тетрасахарида, образующегося из гиалуроновой кислоты под действием гиалуронидазы. !3-0-ацетнлгексозаминидаза — экзогликозидаза, присутствующая во многих тканях млекопитающих, Она отшепляет от нередуцируюших концов полисахаридов связанные !3-связью 6!сХАс и ба1ИАс.
Перечень субстрат о в Р-Р-ацетилгексозаминидазы включает ганглиозиды и хавдроитинсульфаты, гиалуроновую кислоту, дерматаисульфяты и кератансульфаты 1 и И. Существуют два изофермента !3- О-ацетилгексозаминидазы. Изофермент А состоит из двух различных субъединиц а и 13 (ар)„; в состав изофермента В входят только !3-субъединицы, (Щ3)„.
При болезни Тея — Сакса имеет место дефект асубъединицы, и поэтому неактивен только изофермент А. Болезнь Зандхоффа характеризуется дефектом !3-субъеднннцы, что обусловливает недостаточность обоих изозимов. !3-Галактозидазы присутствуют в животных тканях в нескольких формах. И хондроитинсульфат, и кератансульфат содержат !3-галактозиды и поэтому служат субстратамн для кислых галактозидаз. При недостаточности кислой !3-галактозидазы наряду с 6„„-ганглиозидами накапливаются кератансульфат и фрагменты гликопротеинов (см.
гл. 25). а-$ в дуроиидаза является лизосомной гндролазой, которая удаляет остатки 1сША с нередуцирующего конца полисахаридных цепей. Недостаточность этого фермента имеет место при синдроме Хурлера. В тканях млекопитаюших содержатся специфичные для гепарина и гепарансульфата эндогликозидазы, в первую очередь эндоглюкуронидаза, присутствующая в печени, слизистой кишечника, тромбоцитах и лнзосомах.
Существует целый ряд специфических сульфатаз, которые катализируют удаление сульфатных заместителей, в том числе три арилсульфатазы: А, В и С. Арилсульфатаза А отшепляет ба1-3-сульфат от сульфатидов. Арилсульфатаза В удаляет 4-сульфат из хондроитинсульфата и дерматансульфата. Однако у больных с врожденной недостаточностью 4- сульфатазы (синдром Марото — Лами) с мочой выделяется только дерматансульфат.
Существует также отличающийся от арилсульфатаз А и В фермент, который отшепляет 6-сульфат от ба1ХАсб-сульфата. Дефицит этой сульфатазы имеет место у больных с синдромом Моркио. В норме она опцепляет сульфатные группы от 6а1-6-сульфата и Са1- ХАс-б-сульфата, н поэтому у больных с синдромом Моркио в моче можно обнаружить кератан- 6-сульфат н ходронтин-б-сульфат. Недостаточность Х-анетилглюкозамин4-сульфатазы наблюдается при мукополисахаридозе А. Этот фермент может использовать в качестве субстратов 6!с1чАс-сульфат и 61с-б-сульфат.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
