Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_2 (1123307), страница 115
Текст из файла (страница 115)
Взаимосвязь внутреннего, внешнего и конечного общего пути в процессе свертывания крови. Впутренипй путь образования фактора Х, вмк пикреин, "Контактная" система хп, поверхность амк Брадикинин ~х, ущ а пути, который быстро включается после повреждения ткани. Предшественник фактора ЧП.— фактор ЧП (еще один Ст1а-содержащий глнкопротеин)— синтезируется в печени и может активироваться тромбином нли фактором Х,. Фактор ЧП вЂ” -это зимоген, однако он обладает относительно высокой эндогенной активностью. Тканевый фактор, ускоряющий действие факторов ЧП илн ЧП, на фактор Х, в большем количестве содержится в плаценте, легких и мозге. В 1 мл плазмы содержится примерно 3 мг фибриногена н только 0,01 мг фактора Х. Это означает, что в системе свертывания должна иметь место амплификация. И действительно, превращение фактора Х в Х,— аутокаталитический процесс, который можно рассматривать как амплификацию. В рассмотренной группе реакций нелегко понять, что является первичным †якури или яйцо»; в данном случае †факт П, (тромбин) или фактор Х, (рис.
55. Ю). Внутренний путь образования фактора Х, начинается с взаимодействия ш у1 уо прекалликреина, высокомолекулярного кппияогеиа, факторов ХП в Х1 на активирующей поверхности, вероятно на коллагене (рис. 55.11). Актнвирующей поверхностью внутреннего пути в опытах 1п уйго служит стекло и каолнн. Взаимодействие фактора ХП с активирующей поверхностью делает его более доступным для протеолитической атаки калликреином.
В результате действия каллнкреина образуется фактор ХП„который в свою очередь индуцирует переход прекалликреина в калликреин. Таким образом, имеет место реципрокная активация. Фактор ХП, высвобождает из высокомолекулярного кининогена браднкинин и активирует фактор Х1 в Х1,. Фактор Х!. в результате двух последовательных реакций активирует фак- тор 1Х (О!а-содержащий зимоген). Фактор 1Х.„в присутствии ионов Са-" и кислых фосфолипидов медленно активирует фактор Х; активация происходит путем расщепления той же связи Агя — Ие, которую расщепляет фактор ЧП, на внешнем пути, Скорость активации фактора Х фактором 1Х, увеличивается в 500 раз в присутствии фактора Ч1И (или ЧП1,).
Для активации фактора Ч1П, по-видимому, необходимо небольшое количество тромбнна. Фактор ЧП1 ие является протеазой; вероятно, он служит рецептором для фактора 1Х, при расщеплении последним связи Ага — Пе в факторе Х. Внутренний путь свертывания крови — медленный процесс, поскольку в нем участвует большое число факторов. Все вместе они образуют каскадный механизм, генерирующий фактор Х. (рис. 55.11). В табл. 55.4 представлен целый ряд наследственных болезней человека, обусловленных недостаточностью различных компонентов системы свертывания. Наиболее часто наблюдается недостаточность фактора ЧП1, детерминирующая гемофиляю А (соответствующий ген локализован в Ю-й хромосоме человеки). Эта болезнь сьп рала значительную роль в истории королевских династий в Европе.
Х Х Ряс. %Л1. Внутренний путь активации фактора Х в Х,. ВМ К вЂ” высокомолекулярный кининоген. Плазма крови и ирауегг гвертыванич Таблица 55.4. Геморрагические заболевания и связанные с ними нарушения Акгивироввииое чв- Протромбиновое стачное тромбопла- время стиновое время Прололжитель- Время свертывания ность кровоте- чения Заболевание Свертывание не про- исходит Длительное Свертывание не происходит Варьирует Свертывание не происходит Нормальное — про- должительное Продолжительное Нормальное Афибрнногенемия Варьирует Нормальная Гипопротромбинемия Парагемофилия Недостаточность фактора УП Гемофилия А Продолжительное Нормальное Продолжительное Продолжительное Нормальная Нормальная Ч ЧП Нормальное — -про- должительное Варьирует Продолжительное Варьирует Продолжительное Нормальная Нормальное Нормальное Нормальное Ч1П Продолжи- тельная Нормальная ЧП1 Нормальное --про- должительное 1Х Нормальное — про- должительное Нормальная Нормальное Нормальное-- про- должительное Продолжительное Нормальное Продолжительное Варьирует Х1 Продолжительное Нормальное Нормальная Нормальная Нормальное Нормальное Х11 ХП1 Нормальное Нормальное Прекалли- креин Высокомо- лекуляр- ный кини- ноген Нормальная Продолжительное Нормальная Продолжительное Продолжительное Продолжительное Симптом Фитцже- ральда Тесты иа свертываиие крови Аптикоагулииты Болезнь Виллебранла Болезнь Крнстмаса, гемофилия В Недостаточность фактора Стюа1зта Недостаточность фактора Х! Симптом Хагемана Недостаточность фактора, ста- билизирующего фибрин Симптом Флетчера У пациентов с аутосомно-доминантой болезнью Виллебранда помимо недостаточности фактора У1И имеется нарушение в адгезии тромбоцитов.
Между тем у больных гемофилией А отсутствует только свертывающая активность фактора У1И, при этом адгезия тромбоцитов не нарушена, Фактор адгезин тромбоцитов (фактор Виллебрвида) синтезируется клетками эндотелия сосудов и мегакариоцнтамн (клетками-предшественннкамн тромбоцитов); он представляет собой крупный гликопротеин с мол. массой более 200000. Фактор Виллебранда обнаруживается в плазме и тромбоцитах в составе комплекса с молекулой фактора УШ.
По-видимому, на поверхности тромбоцитов имеется рецептор гликопротеиновой природы, связывающий комплекс фактора Виллебранда с фактором ЧИ1.Фактор Виллсбранда, вероятно, стабилизирует прокоагулянтную активность фактора У1И. Болезнь Виллебранда может быть результатом наследуемого дефекта в олнгосахаридном фрагменте гликопротеинового фактора Вилле- бранда. Аномальный олигосахарид может препятствовать адгезии тромбоцитов и дестабилизировать фактор УШ.
При гемофилии А имеется дефект фактора УИ1; прн этом нарушается его свертывающая Продолжительное Продолжительное активность, в то же время адгезия тромбоцитов, определяемая фактором Внллебранда, не меняется. Фактор УИ1 представляет собой гликопротеин, содержащий 2300 аминокислот; его молекула обнаруживает частичную гомологию с церулоплазмином н фактором У. Синтезируется этот фактор в печени, селезенке н почках.
Для ознакомления с различными методиками, позволяющими оценить функционирование системы свертывания крови, рекомендуем читателю обратиться к соответствующим разделам учебников по физиологии или гематологии. Нормальная плазма характеризуется несколькими видами антнтромбиновой активности. Небольшой вклад в нее вносит а,-антитрипсин. На долю специфического пз-глобулина приходится около 25% всей антитромбиновой активности плазмы.
Он образует необратимый комплекс с тромбином н другимн ззо Глава 55 протеазами, препятствуя таким образом связыванию этих ферментов с их природными субстратами. а,-Глобулин рассматривается как а,-ингнбитор плазмнна. поскольку он инактивирует также плазмин, являющийся сериновой протеазой с фибринолитической активностью. Наибольшая антитромбиновая активность присуща антитромбину П1. Антитромбии П! обладает незначительной эндогенной активностью и сильно активируется в присутствии гепарииа, обладающего большим отрицательным зарядом. Гепарин, повидимому, связывается со специфическим катионным участком антитромбина П1, вызывая конформационное изменение его молекулы.
В результате этого изменения антитромбин 1П приобретает возможность связываться со всеми сериковыми протеазами, включая трипсин, химотрипсин и плазмин. В системе свертывания крови антитромбин П1 ингибирует активность тромбина, факторов 1Х„, Х„Х1, и ХП,. У индивидов с наследственной недостаточностью антитромбина наблюдается склонность к образованию тромбов. Отсюда можно сделать вывод, что антитромбин выполняет физиологические функции н что в норме процесс свертывания крови у человека представляет собой очень динамичную систему. Гепарин часто используется в клинической практике в качестве препарата, предотвращающего свертывание крови.
Главным фактором, определяющим противосвертывающую активность гепарина, является активация им антитромбина П1, который в свою очередь ингибирует рассмотренные выше сериновые протеазы. Известно, что неболыиое количество гепарина находится на стенках сосудов. вследствие этого снижается активация внутреннего пути. Противосвертывающую активность гепарина можно подавить сильно катионными полипептндами (например, протамином). Такие полипептиды конкурируют с катионными участками антитромбина П1 за связывание с полианионным гепарином . Препараты группы кумарина ингибируют витамин-К-зависимое карбоксилирование остатков О1ц, приводящее к образованию О!а в Х-концевой части молекулы факторов П, УП, 1Х и Х. Все эти факторы синтезируются в печени, и образование остатков О!а необходимо для их созревания и, следовательно, для нормального функционирования внутреннего, внешнего и общего конечного путей свертывания.
Повидимому, препараты кумарина ингибируют восстановление хиноновых производных витамина К в активные гидрохиноновые формы. Введение витамина К снимает блок, вызываемый кумарином, и обеспечивает созревание в печени О1а-зависимых факторов свертывания. Обращение действия кумарнна витамином К наблюдается только через 12 — 24 ч; обращение же противосвертывающей активности гепари- на протамином происходит практически сразу; это различие обусловлено природой антагонистических механизмов. Фибринолиэ Имеются убедительные данные, свидетельству ющие о том, что система свертывания крови в норме находится в динамическом равновесии, при котором фибрнновые сгустки постоянно образуются, а затем растворяются. Плазмии представляет собой сериновую протеазу, способную гидролизовать фибриноген и фибрин„факторы У и И11, факторы комплемента и различные полипептидные гормоны.
В норме плазмин содержится в плазме в форме неактивного профермента (нлазминогена). В большинстве тканей организма имеются активаторы плазминогена различных типов. Тканевый активатор плазминогена - — это сериновая протеаза, каталитически неактивная в отсутствие контакта с фибрином. Находясь в контакте с фибрином, активатор плазминогена способен расщеплять молекулу плазминогена с образованием плазмина. Когда плазмин гидролизует фибрин, активатор плазминогена теряет свою активность и протеолиз затухает. Таким образом, обеспечивается эффективная регуляция процесса фибринолиза.
Весьма перспективным представляется использование в терапевтических целях тканевого активатора плазминогена (ТАП), получаемого методами генной инженерии, ТАП способствует восстановлению проходимости коронарных артерий, снижая, таким образом, повреждение миокарда, происходящее при остром тромбозе коронарных сосудов. Еще один активатор плазминогена — протеолитический фермент урокиназ» вЂ” содержится в моче. Урокиназа — это тоже сериновая протеиназа; она может активировать плазминоген, расщепляя его в двух местах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
