Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 71
Текст из файла (страница 71)
в то время как такой способностью обладает апнлкарнитин,образукяцийся'при действии каринтии-пальмитонлтрансферазы 1. Карнитннацилкарнитин-транслоказа является транспортной системой, осущсствляюгцсй перенос молекулы ациляарнитина через внутреннюю мембрану митохондрии. сопряженный с выходом молекулы свободного карнитина. Затем при действии каринтии-пальмитоилтрансферазы Н, локализованной на внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрии, ацилкарнитнн взаимодействует с СоА. В рсзульгагс в митохондриальном матриксс вновь образуется ацил-СоА.
а каринтии высвобождается, Авттвв - Св А + Кввввтв в он облегчает транспорт' ацетильных групп через мембрану митохондрий. 13-Окисление жирных кислот Общее представление дает рис. 23.2. При 13- окислении жирных кислот 2 атома углерода одновременно отщепляются от карбоксильного конца молекулы ацил-СоА. Углеродная цепь разрывается ме- Ок~«..инне и б и«т~ипп*з .жир«их к«си»и нзс СО-В- СоА+ ф! Ацетил-СоА 8 снз со $" СОА Ацетил-СоА Последовательное отщепление 2С-фрегментое жду атомами углерода в положениях а(2) и 13(3), откуда и возникло название 13-окисление. Образующиеся двухуглеродные фрагменты представляют собой ацетил-СоА.
Так, в случае пальмитоил-СоА образуется 8 молекул ацетил-СоА. Последовательность реакций Ряд ферментов, известных под общим названием «оксидазы жирных кислот», находятся в митохондриальном матриксе в непосредственной близости от дыхательной цепи, локализованной во внутренней мембране митохондрий. Эта система катализирует окисление ацил-СоА до ацетил-СоА, которое сопряжено с фосфорилированнем А1;УР до АТР (рис. 23.3). После проникновения ацильного фрагмента через мембрану митохондрий при участии карнитиновой транспортной системы и переноса ацильной группы от карнитина на СоА происходит отщепление двух атомов водорода от углеродных атомов в положениях 2(а) и 3(р), катализируемое аиил- СоА-дегидвогеиазой. Продуктом этой реакции является Ь'-транс-еноил-СоА.
Фермент представляет собой флавопротеин, его простетической группой служит ГАО. Окисление последнего в дыхательной цепи митохондрий происходит при участии другого флавопротеина, названного злектвоииевеиееяшим флавопвотеииом (см. с. 123). Далее происходит пщратацня двойной связи, в результате чего образуется 3- гидроксиацил-СоА. Эта реакция катализируется ферментом ЛР-епоил-СоА-гядратазой.
Затем 3- гидроксиацил-СоА дегидрируется по 3-му атому углерода с образованием 3-кетоацил-СоА; эта реакция катализируется З.гидвоксиапил-СоА-дегидрогеназвй прн,участии в качестве кофермента 1чАО. 3-Кетоацил-СоА расщепляется между вторым и третьим атомами углерода 3-кетотиолазой или Рис. 23.2. Схеме 8-окисления жирных кислот.
ацетил-СоА-ацилтрансферазой с образованием ацетил-СоА- и ацил-СоА-производного, которое на 2 атома углерода короче исходной молекулы ацил-СоА. Это тиолитическое расщепление требует участия еще одной молекулы СоА. Образующийся укороченный ацил-СоА вновь вступает в цикл 11-окисления, начиная с реакции 2 (рис. 23.3). Таким путем длинноцепочечные жирные кислоты могут полностью расщепляться до ацетил-Со А (С,-фрагментов); последние в цикле лимонной кислоты, который протекает в митохондриях, окисляются до СО, и Н,О. Окисление жирных кислот с нечетным числом атомов углерода 13-Окисление жирных кислот с нечетным числом атомов углерода заканчивается на стадии образования трехуглеродного фрагмента — пропионил.СоА, который затем превращается в сукпинил-Со А, являющийся интермедиатом цикла лимонной кислоты (см.
также рис. 20.2). Энергетика процесса окисления жирных кислот В результате переноса электронов по дыхательной цепи от восстановленного флавопротеина и ХАЙ синтезируется по 5 богатых энергией фосфатных связей (см. гл. 13) на каждые 7 (из 8) молекул ацетил-СоА, образующихся при ~3-окислении пальмитиновой кислоты (7 х 5 = 35). Всего образуется 8 молекул ацетил-СоА, и каждая из них, проходя через цикл лимонной кислоты, обеспечивает синтез 12 богатых энергией связей. Всего в расчете на молекулу пальмитата по этому пути генерируется 8 х 12 = 96 богатых энергией фосфатных связей. Если учесть две связи, необходимые для активации Глави 23 н-сн сн -с-о з АМР+ РР О И П йСН йСН -С-й-СоА Ацнп.СоА манан! сторона орона ранннн) зО ань 3 соз Рас. 23.3.
Р-Окисление жирных кислот. Длннноцепочечный ацнл-СоА последовательно укорачивается, проходя цикл за циклом ферментатнвные реакции 2 — 5; в результате каждого цикла происходит отшепление ацетил-СоА, катализнруемое тиолазой (реакция 5). Когда остается четырехуглеродный ацильный радикал, то нз него в результате реакции 5 образунзтся две молекулы ацетил-СоА. О»1«тип' «быки«гяез .жирных кшз»т 229 жирной кислоты, то в общей сложности получим 129 богатых энергией связей на 1 моль или 129 х 30,5 = 3935 кДж.
Поскольку свободная энергия сгорания пальмитиновой кислоты составляет 9791 кДж~моль, то на долю энергии, запасаемой в виде фосфатных связей при окислении жирной кислоты, приходится около 40'4. Окисление жирных кислот в пероксисомах В пероксисомах 13-окисление жирных кислот происходит в модифицированном виде. Продуктами окисления в данном случае являются ацетил-СоА и Н,О„последняя образуется на стадии, катализируемой связанной с флавопротеином дегидрогеназой. Этот путь окисления непосредственно не сопряжен с фосфорилированием и образованием АТР, но он обеспечивает расщепление жирных кислот с очень длинной цепью (например, С, С„); он включается при диете, богатой жирами, или приеме гиполипндемических лекарственных препаратов, таких, как клофибрат.
Ферменты пероксисом не атакуют жирные кислоты с короткими цепями, и процесс Р-окисления останавливается при образовании октаноил-СоА. Октаноильные и ацетильные группы удаляются затем из пероксисом в виде октаноилкарнитина и ацетилкарнитина и окисляются в митохондриях. а- и оз-Окисление жирных кислот 3-Окисление является основным путем катаболизма жирных кислот. Однако недавно было обнаружено, что в тканях мозга происходит а-окисление жирных кислот, т.е. последовательное отщепление одноуглеродных фрагментов от карбоксильного конца молекулы.
В этом процессе участвуют интермедиаты, содержащие СоА; он не сопровождается образованием богатых энергией фосфатных связей. в-Окисление жирных кислот в норме весьма незначительно. Этот тип окисления, катализируемый пщроксилазами при участии цитохрома Р-450 (см. с. 123), протекает в эндоплазматическом ретикулуме. — СН,-Группа превращается в — СН,ОН-группу, которая затем окисляется до — СООН; в результате образуется днкарбоновая кислота. Последняя расщепляется путем 13-окисления обычно до адипиновой (С,) и субериновой (С,) кислот, которые затем удаляются с мочой. Клинические аспекты Кегоз развивается при высокой скорости окисления жирных кислот в печени, особенно в тех случаях, когда оно происходит на фоне недостатка углеводов (см.
с. 292). Подобное состояние возникает при приеме иищи, богатой жирами, голодании, сахарном диабете, кетозе у лактирующнх коров и токсинозе бере- менностн (кетозе) у овец. Ниже приводятся причины, вызывающие нарушение процесса окисления жирных кислот. Недостаток карнитнна встречается у новорожденных, чаще всего недоношенных детей; он обусловлен либо нарушением биосинтеза карнитина; либо его «утечкой» в почках. Потери карнитина могут происходить при гемодиализе; больные, страдающие органической ацидурией, теряют большое количество карнитина, который экскретнруется из организма в форме конъюгатов с органическими кислотами. Для восполнения потерь этого соединения некоторые пациенты нуждаются в особой диете, включающей продукты', содержащие карннтин.
Признаками и симптомами недостатка карнитина являются приступы гипогликемии, возникающие из-за снижения глюконеогенеза в результате нарушения процесса окисления жирных кислот, уменьшение образования кетоновых тел, сопровождающееся повышением содержания СЖК в плазме крови, мышечная слабость (миастения), а также накопление липидов.
При лечении внутрь принимают препарат карнитина. Симптомы недостатка карнитина очень сходны с симптомами синдрома Рейе (Кеуе), при котором, однако, содержание карнитина является нормальным. Причина синдрома Рейе пока неизвестна. Снижение активности каринтии-пальмнтоилтрансферазы печени приводит к гипогликемии и понижению содержания кетоновых тел в плазме крови, а снижение активности каринтии-нальмнтонлтрансферазы мышц — к нарушению процесса окисления жирных кислот, в результате чего периодически возникает мышечная слабость и развивается миоглобинурия. Ямайская рвотная болезнь возникает у людей после употребления в пищу незрелых плодов аки (В11яЫа варЫа), которые содержат токсин гнпоглицнн, инактивируюший ацил-СоА-дегидрогеназу, в результате чего ингибируется процесс ~3-окисления.
При днкарбоновой ащшурни происходит экскреция С,— ф— дикарбоновых кислот и развивается гипогликемия, не связанная с повышением содержания кетоновых тел. Причиной данного заболевания является отсутствие в митохондриях ацил- СоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот. При этом нарушается 13-окисление и усиливается а-окисление длинноцепочечных жирных кислот, которые укорачиваются до среднецепочечных дикарбоновых кислот, выводимых из организма. Болезнь Рефсума является редким неврологическим заболеванием, которое вызывается накоплением в тканях фитановой кислоты, образующейся из фитола; последний входит в состав хлорофилла, поступающего в организм с продуктами растительного происхождения.
Фитановая кислота содержит метильную группу у третьего атома углерода, это блокирует ее 13-окисление. В норме эта метильная группа Гтцпц 23 о 4 С-В-С А 3 цикле рчзкисланзез о 3 Ацетил.СоА цос ццс в с-а-с А дз „дб д„.с,„ ѫ — С А ф й -транс д чтцс.Диеноил:.СоА (стелил б-окислении, лриеоллцзел к образованию д~-цнис. еноил-соА) 1 цикл рокислвнил Ацетил.СоА ццс, о д транс д нас сДиеноил-СоА й -цис Еноил-СоА н'+ н НАОР+ с в сел 4 цикле Д окислении 4 лцетнасол Рне. 2ЗА.
Последовательность реакций окнслення ненасыщенных жнрных кислот на прнмере.лннолевой кислоты. Ь'- цис-Жирные кислоты либо жирные кислоты, образующие Л4-ццс-енопл-СоА. вступают нв данный путь на стадии; указанной нв схеме, Ол'исление и оиш.иитсз жариит лислоюп 23! удаляется при а-окислении, но у людей, страдающих болезнью Рефсума, имеется врожденное нарушение системы а-окисления, что приводит к накоплению фитановой кислоты в тканях. Синдром Цельвегера (Уе11иеяег) или цереброгепатореиальный синдром является редким наследственным заболеванием, при котором во всех тканях отсутствуют перокснсомы.' У больных, страдающих синдромом Цел ьвегера, в мозгу накапливаются ф— ф— полиеновые кислоты, поскольку из-за отсутствия перокснсом у ннх не происходит процесс окисления длинноцепочечных жирных кислот.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
