Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 75
Текст из файла (страница 75)
При недостатке незаменимых жирных кислот их место в фосфолипидах, других сложных липидах и мембранах занимают другие полиеновые кислоты ряда оз 9, обычно Лье"-зйкозатриеновая кислота. Соотношение триеновых и тетраеновых (арахидоновой) кислот в липидах плазмы крови может быть использовано для определения степени недостатка незаменимых 'жирных кислот.
У людей, в диете которых отсутствовали незаменимые жирные кислоты, развивался чешуйчатый дерматит и отмечались нарушения транспорта липидов. При обычном питании у взрослых людей симптомов недостатка незаменимых жирных кислот не наблюдалось. Однако у грудных детей, получающих искусственное питание с незначительным содержанием жиров, развивался чешуйчатый дерматит, ко- 242 Гзива 24 торый легко поддавался лечению препаратом лино- левой кислоты. Нарушения, связанные с недостатком незаменимых жирных кислот, в том числе алиноленовой кислоты, наблюдаются также у больных, жизнедеятельность которых в течение длительного времени поддерживается только за счет внутри- венного питания, почти лишенного жирных кислот.
Для избежания этих нарушений необходимо, чтобы на долю незаменимых жирных кислот приходилось (по калорийности) не менее 1 — 2% от обшей потребности в калориях. Транс-ненасыщенные жирные кислоты Транс-ненасыщенные жирные кислоты в следовых количествах присутствуют в жирах жвачных животных, у которых они образуются в рубце под действием микроорганизмов. Наличие больших количеств транс-ненасыщенных жирных кислот в частично гидрогенизированных растительных маслах (например, маргарине) ставит вопрос о безопасности их использования как компонента пищи.
Какое действие оказывают эти кислоты при длительном употреблении на организм человека, пока не ясно, но по данным, полученным при аутопсии, до 15% жирных кислот находятся в транс-конфигурации. До настоящего времени серьезных доказательств отрицательного действия транс-ненасыщенных жирных кислот получено не было.
Путь их метаболизма более похож на путь превращения насыщенных жирных кислот, чем на путь метаболизма цис-ненасыщенных жирных кислот; зто, возможно, связано с тем, что насыщенные и транс-ненасыщенные жирные кислоты имеют сходную линейную конфигурацию угле- родной цепи (см. гл. 15). Транс-полиненасыщенные жирные кислоты не обладают активностью незаменимых жирных кислот и могут выступать как антагонисты последних, усиливая тем самым проявления их недостатка в организме.
Клинические аспекты Наряду с недостатком незаменимых жирных кислот и изменением соотношения индивидуальных ненасыщенных жирных кислот, которое может иметь место при хроническом голодании, нарушение метаболизма незаменимых жирных кислот наблюдается также при кистозном фиброзе, энтеропатическом акродерматите, гепаторенальном синдроме, синдроме Шегрена — Ларссона, полисистемной дегенерации нейронов, болезни Крона, циррозе печени, хроническом алкоголизме и синдроме Рейе. При приеме пищи с высоким соотношением полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот уровень холестерола в плазме крови, особенно в липопротеинах низкой плотности, уменьшается. Это обстоятельство рассматривается как благоприятное в свете взаимосвязи между содержанием холестерола в сы- воротке и ишемической болезнью сердца.
ЭйКОЗАНОИДЫ Арахидонат и ряд других С -жирных кислот с двойными связями, чередующимися с метиленовыми группами, являются предшественниками эйкозаноидов. К этим физиологическим и фармакологически активным соединениям относятся простяглаидины (ПГ), тромбоксаиы (ТО) и лейкотриеиы (ЛТ) (см.
гл. 15). Арахидонат, обычно находящийся во 2-м положении фосфолипидов плазматической мембраны, высвобождается под действием фосфолипазы А, (рис. 25.5); он служит субстратом для биосинтеза ПГ,, ТО, и ЛТ,. Пути метаболизма арахидоната (субстрата) различны, причем синтез ПГ, и ТО, (простаноидов) конкурирует за субстрат с синтезом ЛТ,. Эти два пути называют соответственно циклоокеигеназиым и лииоксигеназным (рис. 24.5). Эйкозаноиды можно разделить на три группы (в каждую входят ПГ, ТО и ЛТ) в зависимости от их предшественников — лииолеата, арахидоиата и алииолеиата (рис.
24.6). ПРОСТАНОИДЫ Биосинтез Синтез простаноидов (рис. 24.7) катализируется простагландин-эидоиероксид-скита зой, обладающей двумя типами активности — циклооксигеиазиой и пероксидазной; в процессе участвуют две молекулы О,. Продуктом циклооксигеназного пути является эндопероксидное производное, которое затем превращается в простагландины О, Е и Р, а также в тромбоксан (ТОА,) и простациклин (ПГ1,). Клетки одного типа вырабатывают только один вид простаноидов. Аспирин и индометацин ингибируют действие циклооксигеназы. Клинические аспекты Тромбоксаны образуются в тромбоцитах и после выхода в кровяное русло вызывают сужение кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов. Проетациклины (ПГ1,) образуются в стенках кровеносных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбоцитов.
Таким образом, тромбоксаны и простациклины выступают как антагонисты. Эскимосы Гренландии весьма редко страдают сердечными заболеваниями, у них понижена агрегация тромбоцитов и замедлено свертывание крови; полагают, что это обусловлено потреблением большого количества рыбьего жира, содержащего 20:5 аЗ (эйкозапентаеновую кислоту, ЭПК), которая является предшественником простагландинов и тромбоксанов фосфолипид П ротиеоеоспвлительиые корти коствроиды Арахидоиат Лвйкотривиы Проствглакдииы Аспирин и тромбоксаиы Индомвтации Рис.
24.5. Превращения арахилоновой кислоты в простагланлины и тромбоксаны по циклооксигеназному пути и в лейкотриены по липоксигеназному пути. Из рисунка видно, почему стеронды, полностью ингибируюшис процесс образования эйкозаноидов, являются более эффективными противовоспалительными средствами, чем аспирин н подобные ему лекарственные препараты, которые ингибируют только циклооксигеназный путь. Пища Пища Рис. 24.6. 3 группы эйкозаноидов и пути их биосннтеза. Пà — простагландин; ПГ! — простациклин; ТΠ— тромбоксан, ЛТ вЂ” лейкотриен; ! — циклооксигеназньш путь; 2 — липоксигеназный путь.
Цифры около сокращенного названия эйкозаноида показывают число двойных связей в молекуле, а последняя буква — к какой группе принадлежит данное соединение. -2Н Эйкоаатетраеноат +2С Октадакатетрееиоат раапичиьм стимтлиторы. апримвр аигиотеиаии! 1, брадикииии, аарвкалип, тромбик Глава 24 он Арекидонат Аспирин Индометецин сон пго ~Пе~вкавдазе 1 О и тецикпин интезе ( ° соон с-н соон соон он я он пго ТОВ он он третьей группы. (ПГ, и ТО,) (рис. 24 6).
ПГ, и ТО, ингибируют высвобождение арахидоната из фосфолипидов и образование ПГ, и ТО,. ПГ1, обладает та; кими же сильными антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов, как и ПП„однако ТОА, является более слабым стимулятором агрегации тромоцитов, чем ТОА,. Таким образом, суммарный баланс активности снижает вероятность агрегации. Кроме того, содержание холестерола, триацилглицеролов и липопротеинов низкой и очень низкой плотности в плазме крови эскимосов понижено, в то время как концентрация липопротеинов высокой плотности повышена. Все эти факторы, как полагают, препятствуют возникновению атеросклероза и инфаркта миокарда.
Простагландины являются мощными биологически активными соединениями. При низких концентрациях (! нг-мл ') они вызывают сокращение гладкой мускулатуры у животных. Простагландины могут использоваться как терапевтические средства для предотвращения оплодотворения, для стимулирования нормальных родов, прерывания беременно- сти, предупреждения развития или обезболивания язвы желудка, лечения воспалительных процессов и регуляции кровяного давления„а также для снятия приступов астмы и лечения насморка.
Простагландины повышают уровень сАМР в тромбоцитах, щитовидной железе, желтом теле дичинка, костной ткани плода, передней доле гипофиза и легких и снижают активность сАМР в клетках почечных канальцев и жировой ткани. Незамеиимые жириые кислоты и иростагляидииы Хотя существует четко выраженная корреляция между эффективностью различных жирных кислот в качестве незаменимых и их способностью превращаться в простагландины, физиологическое действие незаменимых жирных кислот не ограничивается участием в синтезе простагландинов. Например, участие в образовании мембран не связано с синтезом простагландинов. Недостаток незаменимых ' жирных кислот нельзя устранить введением проста- Рис.
24.7. Превращения арахидоноеой кислоты в простагландины и тромбоксаны 2-й группы. Пà — простагланднн; ТО— тромбоксан; ПГ! — простециклин; ГГТ вЂ” гидроксигептидекатриеновая кислота. Отмеченные звездочкой активности принадлежат одному ферменту — простагландин-эндопсроксид-синтезе. Аналогично образуются простагландины и тромбоксаны групп ! и 3. лзегпггбгг.гиз.гг ггегггггтпгг1еггггых .жггрггык кислрпг. и зггкозиггоидов 245 Он 15-ГзтЕ ООН 15-Гпэте 15-Липоксигвиаев Е::::::3 ЛЕЙКОТРИЕНЫ НО- 5-Гэте Н,О СООН Лейкотриеи А4 Он Глггтати Оз Клинические аспекты СООН 1 Он Лвйкотриви Ев гландинов, а длительное ингибирование процесса образования простагландинов не приводит к появле- нию симптомов недостатка незаменимых жирных кислот.
Удаление н ннактнвацин простагландинов «Вьпспючение» образования простагландинов частично обеспечивается за счет удивительного свойства циклооксигеназы, которая способна катализировать собственную деструкцию, т.е. является своего рода ферментом-исамоубнйцей». Инактивация образовавшихся простагландинов происходит очень быстро, по-виднмому, главным образом под действием фермента 15-гидроксииростаглаидин-дегндрогеназы, который присутствует почти во всех тканях млекопитающих. Недавно было показано, что при ингибировании этого фермента с помощью сульфаоалазина илн индометацина период полураспада простагландинов в организме удлиняется.
Лейкотриены представляют собой группу сопряженных триенов, образующихся из зйкозановых кислот в лейкоцитах, клетках мастоцитомы, тромбоцитах и макрофагах по липоксигеназному пути в ответ на иммунологнческие и неиммунологические стимулы. Три различные липоксигеназы (диоксигеназы) каталнзируют введение кислорода в арахидоновую кислоту в положениях 5, 12 и 15, в результате чего образуется гидроксипероксид (гидропероксидзйкозатетраеноат, ГПЭТЕ). Лейкотриены образуются только под действием 5-липокснгеназы. Первым синтезируется лейкотриен А„который в свою очередь превращается либо в лейкотриен В„либо в лейкотриен С„(рис.
24.8). Лейкотриен С, образуется путем присоединения трипептнда глутатиона с образованием тиоэфирной связи. Последующее удаление глутамата и глицина приводит к образованию сначала лейкотриена Р„а затем лейкотриена Е,. Медленно реагирующая субстанция при анафилаксии (МРВ-А) представляет собой смесь лейкотриенов С„О, н Е,, Эта смесь в 100 — 1000 раз более эффективна, чем гистамин или простагландины как Рис. 24.8. Преврапгсггис врвхидоновой кислоты в лейкатриены группы 4 по липоксигенвзному пути. ГПЭТЕ— гидропероксизйкозатстрвеновт; ГЭТŠ†гидроксизйкозатетрвсноат. Сходные преврашсния происходят также при образовании лейкотриснов групп 3 и 5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
