Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 66
Текст из файла (страница 66)
гл. 9), имеют первостепенное значение при регуляции общей скорости образования продукта данного пути метаболизма. В то же время другие факторы, влияющие на активность ферментов, например температура и рН, у теплокровных животных постоянны и практически не имеют значения для регуляции скорости процессов метаболизма. (Обратите, однако, внимание на изменение значения рН по ходу желудочно-кишечного тракта и его влияние на пищеварение; см.
гл. 53.) Равновесные и неравновееные реакцпи При достижении равновесия прямая и обратная реакции протекают с одинаковой скоростью, и, следовательно, концентрации продукта и субстрата остаются постоянными. Многие метаболические реакции протекают именно в таких условиях, т.е. являются «равновесными».
А В 6 9 В стационарных условиях (и ичо протекание реакции слева направо возможно за счет непрерывного поступления субстрата и постоянного удаления продукта О. Такой путь мог бы функционировать, но при этом оставалось бы мало возможностей для регуляции его скорости путем изменения активности фермента. поскольку увеличение активности приводило бы только к более быстрому достижению равновесия. В действительности в метаболическом пути как правило, имеюгся одна или несколько реакций «неравновесного» типа, концентрации реактантов которых далеки от равновесных.
При протекании реакции в равновесном состоянии происходит рассеивание свободной энергии в виде теплоты, и реакция оказывается практически необратимой. Тепло А В ~ С О Неравновесная реакция Регуляция метаболизма углеводов 21З ная концентрация субстрата. Первая реакция гликолиза, катализируемая гексокиназой (рис. 22.2), является примером такой определяющей скорость реакции. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ФЕРМЕНТАТИВНЫХ РЕАКЦИЙ Определяющая скорость реакции метаболпческого пути Определяющая скорость реакция — зто первая реакция метаболического пути, фермент которой насыщается субстратом. Она может быть определена как «неравновесная» реакция, характеризующаяся величиной К„, значительно меньшей, чем нормаль- Неактивный Фермент 1 ® 02 СЕ /КЕЛЬМОЛРЛНН Е вЂ Но†ММЕ Клеточная мембрана х т Активный Фермент 1 ~Ф11 А е — — ~см — — м о 2з Положительная аллостерическая активация по принципу прямой связи Отрицательное аллостерическое ингибирование по принципу обратной связи 'ьй' Рнйссомьльнь й синтез илиЯ новых молекул Фермента з Образование мРНК в клеточном ядре (,5) Индукция Репрессия Раю.
22Л. Механизмы регуляция ферментативных реакций. Цифры, заключенные в кружкн, указывают вероятные участки действия гормонов. ! — изменение проницаемости мембраны; 2 — переход фермента вз неактивной формы а активную; 3 — изменение скорости трансляция мРНК на рвбосомальном уровне; 4 — иплукцня образования новой мРНК; 5— репрессия образования мРНК. По такому пути поток реактантов идет в определенном направлении, однако без системы контроля наступит его истощение. Концентрации ферментов, каталнзнрующнх неравновесные реакции, обычно невелики, и активность ферментов регулируется специальными механизмами; зти механизмы функционируют по принципу иодноходового» клапана и позволяют контролировать скорость образования продукта.
Гипотетический путь метаболизма, включающий стадии А, В, С, О, показан на рис. 22.1, на зтом пути реакции А В и С + 1У являются равновеснымн, а реакция  — С вЂ” неравновесной. Скорость потока в таком метаболическом пути может регулироваться доступностью субстрата А. Это зависит от его поступления из крови, что в свою очередь зависит от количества пиши, поступившей в кишечник, или же от скоростей некоторых ключевых реакций, в результате которых основные субстраты высвобо- 7 иг»и ждаются и поступают в кровь, где их концентрация поддерживается на определенном уровне.
Примерами могут служить пусковая реакция, катализируемая фосфорилазой печени, которая обеспечивает кровь глюкозой, а также реакция, катализируемая гормонзависнмой липазой жировой ткани, поставляющая свободные жирные кислоты. Скорость процесса зависит также от способности субстрата А проникать через клеточные мембраны, от эффективности удаления конечного продукта Е) и от доступности косубстратов или кофакторов, обозначенных Х и У на рис. 22.1.
Ферменты, катализирующие неравновесные реакции, чаще всего являются аллостерическими, и их регуляция быстро осуществляется по принципу «обратной связи» или «прямой связи» под действием аллостерических модуляторов в ответ на потребности клетки (см. гл. 9). Другие механизмы регуляции, связанные с действием гормонов, обеспечивают потребности организма в целом. Гормональная регуляция осуществляется с помошью нескольких механизмов (см. гл. 43), одним из которых является ковалентная модификация фермента путем фосфорилирования и дефосфорилирования.
Этот процесс протекает быстро; одной из промежуточных стадий часто является образование сАМР, который в свою очередь стимулирует переход фермента из одной (например, неактивной) формы в другую. В процессе участвуют далее сАМР-зависимая протеиикииаза, которая катализируст фосфорилирование фермента, или специфические фосфатазы, катализируюшне его дефосфорилирование. Активной формой может быть либо фосфорилированный фермент, как в случае ферментов, катализируюших пути катаболизма (например, фосфорилаза и), или дефосфорилированный фермент, как в случае ферментов, катализирующих процессы биосинтеза (например.
гликогенсинтаза а). Фосфорилирование некогорых регуляторных ферментов может осуществляться без участия сАМР и сАМР-зависимой протеинкиназы. Фосфорилирование этих ферментов зависит от таких метаболическнх сиг палов, как изменение соотношения 1АТРИАВР1 (пример — пируватдегидрогеназа; рис. 22.3) или активность Са"'/кальмодулинзависимых протеинкиназ (пример — киназа фосфорилазы; рис. 19.5). Синтез ферментов, контролируюших скорость метаболических путей, может изменяться под действием гормонов.
Поскольку в этом случае происходит синтез новых белковых молекул, изменение активности происходит сравнительно медленно и чаше всего в ответ на изменение количества и состава поступающей пищи. Гормоны могут действовать как индукторы или репрессоры синтеза мРНК в ядре или как стимуляторы стадии трансляции белкового синтеза на уровне рибосом (гл. 41 н 43).
РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ НА КЛЕТОЧНОМ И ФЕРМЕНТНОМ УРОВНЕ Значительные нарушения метаболизма у животных при изменении состава пищи или баланса гормонов можно изучать, наблюдая за динамикой концентрации метаболитов в крови. Можно также изучать влияние этих изменений на отдельные органы, используя метод катетеризации, который позволяет измерять артериовенозную разницу концентраций исследуемого метаболита, Изменения метаболизма у интактных животных обусловлены часто дисбалансом обменных процессов в отдельных тканях, что обычно связано с изменением доступности метаболитов или изменением активности ключевых ферментов.
Большинство изменений метаболизма прямо или косвенно зависит от изменения доступности субстратов. Колебания концентрации субстратов в крови, обусловленные изменением их содержания в поступающей пище, могут влиять на скорость секреции гормонов, что в свою очередь вызывает изменения относительных скоростей различных путей метаболизма (часто путем влияния на активность ключевых ферментов, в результате чего компенсируется изменение доступности субстрата).
Среди механизмов, регулируюших активность ферментов, участвующих в углеводном обмене, можно выделить три группы (табл. 22.1): (1) изменение скорости биосинтеза ферментов; (2) изменение активности фермента в результате ковалентной модификации; (3) аллостерические эффекты. РЕГУЛЯЦИЯ ГЛИКОЛИЗА, ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА И ПЕНТОЗОФОСФАТНОГО ПУТИ Индукция н репрессия синтеза ферментов Наиболее полно изученные изменения активности ферментов, которые, как считают, происходят при различном состоянии обмена веществ, приведены в табл.
22.1. Данные, представленные в этой таблице, относятся главным образом к ферментам печени. Рассматриваемые ферменты катализируют не- равновесные реакции, которые с точки зрения физиологии являются односторонними. Часто эффекты «в прямом направлении» оказываются более выраженными, поскольку одновременно противоположным образом меняется активность ферментов, катализируюших изменения в обратном направлении (рис.
22.2). Необходимо отметить, что все ключевые ферменты, участвующие в каком-либо пути метаболизма, активируются или ингибируются координированно, об этом свидетельствуют данные, представленные в табл. 22.1. Ферменты, участвующие в использовании глюкозы, т.е. ферменты гликолиза и ли- Регуляция метаболизма углеводов Таблица 22Л. Регуляторные и адаптивные ферменты крысы (главным образом ферменты печени) Активность при приеме пизпи бога- той углево- дами голо- дании и диа- бете Индуктор Репрсссор Активатор Ингибитор Ферменты Ферменты гликолиза и кликагенеза Гексикиназа Глюкоза-6-фосфат ' Глюка ки паза 1 Гликогенсинтазная 1 система Инсулин Инсулин Глюкаган (сАМР), фосфорилаза, глнкоген Инсулин Фосфофрукток и паза-1 Инсулин Пнруваткиназа Инсулин, фруктоза Пируватдегндрогеназа Ферменты глюканеогенеза Пируваткарбоксила- за Инсулин Ацетил-СоА ' АОР» Глюкокортикоиды, глюкагон, адреналин Фосфоенолпируват- карбоксикиназа Инсулин Глюкагон ? Фруктозо-1,6-бис- фосфотаза Инсулин Глюкагон (сАМР) Фруктазо-1„6-бнсфосфатп,АМ Рп,фруктозо-2,6-6исфосфат Глюкоза-6-фосфа- таза Инсулин Ферменты пентозофасфатного пути Глюкоза-б-фосфат- дегидрогеназа 6-Фосфоглюконат- дегидрагеназа Инсулин вЯблочный» фермент АТР-цитрат-лназа Ацетил-СаА-карбо- ксилаза ? 1 т Инсулин Инсулин Инсулин ? АОР Цнтратч,инсулин Длиннацепочечный ацил-СоА, сАМР, глюкаган Синтаза жирных 1 кислот Инсулин " Аллостерический.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
