Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 61
Текст из файла (страница 61)
Она может находиться в двух формах: в форме фосфорилазы а — фосфорилированного фермента, активного как в присутствии, так и в отсутствие АМР (ее аллостерического модулятора), и в форме фосфорвлазы Ь, дефосфорилированной и активной только в присутствии АМР. Фосфорилаза а является нормальной физиологически активной формой фермента. Она представляет собой димер, каждый мономер которого содержит одну молекулу пиридоксальфосфата. В мышце фосфорилаза активируется адреналином (рис.
19.5). Однако он оказывает не прямой эффект, а действует опосредованно через сАМР (3',5'- циклоадениловую кислоту; циклический АМР) (рис. 19.6 и гл. 44). сАМР представляет собой внутри- клеточный интермедиат, выступающий в роли второго посредника при действии ряда гормонов. Он образуется из АТР при действии фермента адеинлатциклазы, находящейся на внутренней поверхности клеточной мембраны.
Аденилатциклаза активируется (опосредованно) гормонами адреналивом и иорадреналином — лигандами 3-адренергических рецепторов, локализованных в клеточной мембране; в печени она активируется глюкагоном, действующим Мсиниюлики гликжеии мн ! ! !! Сн нс с г я0 Гликогеиолиз в печени Рис. 19.б. 3'. 5'-Адсииловая кислота щикличсский АМР. сАМР). прн участии специального глюкаговового рецептора. сАМР разрушается при действии фосфодизстеразы; именно этот фермент поддерживает в норме концентрацию сАМР на низком уровне. Имеются данные о том, что инсулин повышает активность фосфодиэстеразы в печени; это приводит к понижению концентрации сАМР.
Повышение концентрации сАМР активирует фермент, обладающий весьма широкой специфичностью — сАМР-зависимую иротеинкииазу, Эта киназа катализирует фосфорилирование при участии АТР неактивной киназы фосфорилазы с образованием активной кииазы фвсфорилазы, которая в свою очередь, путем фосфорилирования, активирует фосфорилазу Ь, переходящую в фосфорилазу а (рис. 39,5). Неактивная сАМР-зависимая протеинкиназа состоит из двух пар субъединиц; в каждую пару входят регуляторная субъединица (К), способная связывать две молекулы сАМР, и каталитическая субъединица (С), структура которой включает активный центр.
Связывание сАМР с комплексом К,С, вызывает диссоциацию последнего, приводящую к освобождению активных С-мономеров (см. гл. 44): КтС, + 4сАМР 2С + 2(К вЂ” сАМР,). Неактивный Активный фермент фермент Активация ионами Св'+ и синхронизация с мышечным сокращением Сразу после начала сокращения мышцы гликогенолиз возрастает в несколько сотен раз. Процесс включает быструю активацию фосфорилазы благодаря активации киназы фосфорилазы ионами Са'+— тем же сигналом, который инициирует сокращение.
Мышечная киназа фосфорилазы состоит из субьединиц четырех типов: а, !3, у и Ь. Ее структура — (а !3 у Ь),. Субъединицы а и !3 содержат остатки серина, фосфорилируемые сАМР-зависимой протеинкиназой. !3-Субъединица связывает четыре иона Са-", она идентична Са-"-связывающему белку кальмодулину.
Связывание ионов Са-" активирует каталитический центр у-субъеднницы, хотя молекула остается в дефосфорилированной Ь-конфигурации. В то же время полную активность фосфорилированная а- форма приобретает только в присутствии ионов Са'-'. Важно отметить, что кальмодулин имеет структурное сходство с мышечным Са'+-связывающим белком тропонином С (ТрС). С киназой фосфорилазы может взаимодействовать вторая молекула кальмодулина или ТрС, вызывая дополнительную активацию фермента. Таким образом, активация мышечного сокрашения и гликогенолиз осуществляются одним и тем же Са"-связывающим белком. Кальмодулин †бел, который участвует во многих видах воздействия кальция на клетку (см.
гл. 44). Установлено, что при стимуляции глнкогенолиза катехоламинами в печени в качестве главных посредников выступают а,-рецепторы. Прн этом происходит сАМР-независимая мобилизация ионов Сат+ и переход их из митохондрий в цитозоль, где онн стимулируют Са" /кальмодулипчувствительиую киназу фосфорилазы. Фосфорилаза скелетных мышц в отличие от фосфорилазы печени не активируется глюка- гоном. Отметим, что фосфорилаза сердечной мышцы активируется этим гормонам. Другим важным отличием является ингибирование печеночной протеинфосфатазы-3 активной формой фосфорилазы. Иняктявация фосфорилазы Фосфорилаза а и киназа фосфорилазы а дефосфорилируются и инактивируются щютеиифосфатазой-1.
Ингибитором протеинфосфатазы-! является белок, который называют иигибитором-1; последний становится активным только после фосфорилирования сАМР-зависимой протеинкиназой. Таким образом, сАМР контролирует как активацию, так и инактивацию фосфорилазы (рис. ! 9.5). Активация я иняктиввция гликогенсиитазы (ряс. 19.7) Подобно фосфорилазе. гликогенсинтаза может находиться либо в фосфорилированном, либо в нефосфорилированном состоянии. Однако в отличие от фосфорилазы в этом случае активна дефосфорилированная форма (гликогеисиитаза а), которая может быть инактивирована с образованием гликогенсинтазы Ь путем фосфорилировання семи остатков ) т)4 Аареиалнн Актнвная аяеннлат.
кннаэа Наактнвная ааеннлат- кннааа АИИ АИИ 5'-АМР ктнвная АИАААИИИИИАИ Неактивная КОГЕН ( + А) АГАР ГЛНКОГЕН ~ л ) + ооюе Ин Рис. 19.7. Регуляция активности гликогенсинтазы в мьиицах [п число остатков глюкозы). Последовательность реакций образует каскад. который позволяет усиливать сигнал на каждой стадии: наномольныс количества гормона могут вызывать значительные изменения концентрации гликогена. ГСК --- киназы гликогенсинтазы-З, -4 и -5. Волнистой стрелкой показана аллостсрическая активация. щейся под контролем сАМР-зависимой протеинкиназы (рис. 19.7). Другие аспекты регуляции метаболизма гликогена будут обсуждаться на с.
219. БОЛЕЗНИ, СВЯЗАННЫЕ С НАКОПЛЕНИЕМ ГЛИКОГЕНА (ГЛИКОГЕНОЗЫ) серина, осушествляемого не менее чем пятью различными протеинкиназами. Все семь мест фосфорилирования находятся на каждой из четырех идентичных субъединиц. Две из протеинкиназ являются Са"/кальмодулинзависимыми. Одна из них — это киназа фосфорилазы„другая киназа является сАМР-зависимой протеинкиназой; именно эта цротеннкниаза обеспечивает реализацию опосредованных сАМР гормональных воздействий, синхронно иигибируиицих синтез глнкогеца н активацию гликогенолиза. Оставшиеся киназы известны как киназы гликогенсинтазы-3„-4 и -5. Глюкозо-6-фосфат является аллостерическим активатором гликогенсинтазы Ь, вызывая снижение Км для ЮР-глюкозы и обеспечивая тем самым возможность синтеза гликогена фосфорилированной формой фермента. Гликоген оказывает ннгибируюшее действие на собственный синтез; инсулин стимулирует синтез гликогена в мышце, способствуя дефосфорилированию и активации гликогенсинтазы Ь. В норме дефосфорилнрование гликогенсинтазы Ь осуществляется протеинфосфатазой-1, даходя- Термин «гликогеноз» является общим для группы наследственных заболеваний, характеризую- шихся отложением в тканях либо ненормально больших количеств гликогена, либо необычных его видов.
При глнкогенозе! типа (болезпь Гнрке) клетки печени и извитых почечных канальцев заполнены глнкогеном, однако эти запасы оказываются недоступными: об этом свидетельствует гипогликемия. а также отсутствие повышения уровня глюкозы в крови в ответ на адреналин и глюкагон. Обычно у этих больных развиваются кетоз и гиперлипемия, что вообше характерно для состояния организма при недостатке углеводов. В печени, почках и тканях кишеч- Метабоппзм гликогена 195 ника активность глюкозо-6-фосфатазы либо крайне низка, либо вообшн отсутствует.
Гликогеноз !! типа (болезнь Помпа) ведет к фатальным последствиям и характеризуется отсутствием лизосомальной а-(1 — 4)- и (1 — 6)-глюкозидазы (кислой мальтазы), функцией которой является деграл;п гя глнкогена. предотвращаюшая его накопление и . госомах. !'лнкогепоз !!! типа (лнмитдекстриноз; болезнь Форбса или болезнь Кори) характеризуется отсутствием деветвяшего фермента; в результате накапливается характерный разветвленный полисахарид (остаточный декстрнн).
Гликогеноз !Ъ' типа (амилопектиноз; болезнь Андерсен) характеризуется отсутствием ветвяшего фермента. в результате чего накапливается полисахарид„содержащий незначительное число ветвей, Обычно летальный исход наступает из-за сердечной или печеночной недостаточности в первый год жизни. С?гсутствне мышечной фосфорилазы (миофосфорилазы) является причиной глнкогеноза Ъ' типа (миофсофорилазнан недостаточность) синдром МакАрдля). У больных наблюдается пониженная выносливость к физическим нагрузкам. Хотя в нх скелетных мышцах имеется аномально высокое содержание гликогена (2,5 — 4,1%), в крови после выполнения физической работы почти или вообще не обнаруживается лактат.
Описаны гликогенозы„связанные с недостаточностью фосфорилазы в печени (гликогеноз У! типа), недостаточностью фосфофруктокиназы в мышцах и зритроцитах (глнкогенез УП типа; болезнь Таруи), а также гликогеноз. обусловленный недостаточностью киназы фосфорилазы. Сообщалось также о случаях недостаточности аденилаткнчазы и сАМР-зависимой протеинкипазы. ЛИТЕРАТУРА Вгоап .О. Н., Вгопп В. Г. Богпе !пЬогп еггогв оГ сагЬоЬудгаге гпегаЬо!1яп, Ра8е 391. !и: МТР 1пгегпа6опа1 Кеч(ечч оГ Бскпсе, Уо!. 5, %Ье1ап 'чУ.3. (ед.), Вппегжогй, 1975. Совдеп Р. Сопгго! оГ Епгуте Ас6чйу.
2пд ед., СЬаргпап апд НаП. 1983. Сойеп Р. ТЬе го(е ргоге(п рЬоарЬогу!а6оп 1п йе Ьогп опа! сопгго1 оГ епгугпе ас6чйу. Еиг. 3. В1осЬегп., 1985. 151, 439. Езтоп 1. Н. Мо1еси!аг гпссЬап(яп 1пчо!чед 1и о-адгепег81с геаропаеа, Мо1. Се(!. Епдосппо!., 198!. 23. 233. Нега Н. 6. ТЬе соп!го! оГ 8!усо8еп гпе!аЬоЪгп гп йе !1чсг. Аппп. Кеч. В(осЬегп., 1976. 45.
167. Яаог11е Р.Х, Яге1пег В. Р., ИЬе1ап И'..1. Гег1а1, СагЬоЬудгаге МегаЬо1!яп апд 11а Рвогдегь,,Уо1. 3, Асадегп(с Ргсаа, 1981. 5Рег11пя О.. й Рг1еа А. 1едг1. 1пЬогп Еггога оГ Ме!аЬо11яп 1п Мап. Кагкег, 1978. Ягапоигт.г. В. ег а1. Гес61, ТЬе Мс1аЬо11с Вааь оГ1пЬег1!ед 01- аеаве, 5й ед., МсС1гачч-Н111, 1983. Глава 20 Гл1оконеогенез н пентозофосфатный путь Питер Мейес продуктов тканевого метаболизма, например лактата, образующегося в мышцах и эритроцитах, глицерола, непрерывно образующегося в жировой ткани.
Пропионат — главная глюкогенная жирная кислота, образующаяся в процессе переваривания углеводов жвачными животными, является главным субстратом глюконеогенеза у этих животных. ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ ВВЕДЕНИЕ Глюконеогенез включает все механизмы и пути, обеспечивающие образование глюкозы и гликогена из неуглеводных компонентов.
Главными субстратами глюконеогенеза служат глюкогенные аминокислоты, лактат, глицерол и (у жвачных) пропионат. Гликонеогенез происходит главным образом в печени и почках, поскольку именно в этих органах имеется полный набор необходимых ферментов. БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Глюконеогенез обеспечивает потребности организма в глюкозе в тех случаях, когда диета содержит недостаточное количество углеводов. Постоянное поступление глюкозы в качестве источника энергии особенно необходимо для нервной системы и эритроцитов.
При понижении концентрации глюкозы в крови ниже определенного критического уровня нарушается функционирование мозга; при тяжелой гипогликемни возникает коматозное состояние и может наступить летальный исход. Глюкоза необходима также для жировой ткани как источник глицерола, входящего в состав глицеридов; она играет, вероятно, существенную роль в поддержании эффективных концентраций интермедиатов цикла лимонной кислоты во многих тканях.
Из этого следует, что даже в условиях, когда ббльшая часть потребностей организма в калориях обеспечивается за счет жира, всегда сохраняется определенная потребность в глюкозе. Кроме того, глюкоза служит единственным видом топлива для работы скелетной мышцы в анаэробных условиях.
Она является предшественником молочного сахара (лактозы) в молочных железах и активно потребляется плодом в период развития. Следует отметить также, что механизм глюконеогенеза используется для удаления из крови МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПУТИ, УЧАСТВУЮЩИЕ В ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗЕ (рис. 20.1) Эти пути являются модификациями путей гликолиза и цикла лимонной кислоты. Кребс отметил, что простому обращению гликолиза препятствуют энергетические барьеры на ряде стадий: 1) между пируватом и фосфоенолпируватом, 2) между фруктозо- 1,6-бисфосфатом и фруктозо-б-фосфатом, 3) между глюкозо-6-фосфатом и глюкозой, а также 4) между глюкозо-1-фосфатом и гликогеном. Эти барьеры обходятся с помощью специальных реакций. 1) В мнтохондриях имеется фермент пируваткарбокснлаза, который при участии АТР„биотина (витамина группы В) и СО, превращает пируват в оксалоацетат.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
