Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 56
Текст из файла (страница 56)
Глава Г7 176 Место образования - Ор и характер сопряженного пронессь Фермент, хатализируюший реа киню Число образо- вавшихся Окисление МАРН в дыхательной цепи Окисление МАРН в дыхательной цепи Окисление ив субстратном уровне Окисление ГАРН в дыхател ной цепи Окисление МАРН в дыхательной цепи Изоцитрвтдегидро- теинза а-Кетоглутарвтде- тидрогеинза Сукцинаттиокиивза Сукцииатдегидрогеназа Малатлегидрогеннза 12 Итого Одним из субстратов реакций является ОРР (илн 1РР), из которого в присутствии неорганического фосфата образуется ОТР (1ТР), Это — единственная стадия цикла лимонной кислоты, в ходе которой генерируется высокоэнергетическая фосфатная связь на субстратном уровне; при окислительном декарбоксилировании и-кетоглутарата потенциальное количество свободной энергии достаточно для образования МАРН и высокоэнергетической фосфатной связи. В реакции, катализируемой фосфокиназой, АТР может образовываться как из (зТР, так и нз 1ТР. Например: ОТР+АРР -- ОРР+ АТР.
В альтернативной реакции, протекающей во внепеченочных тканях и катализируемой сукпнннл- СоА-ацетоанетат-Со А-трансфера зой (тиофоразой), сукцинил-СоА превращается в сукцинат сопряженно с превращением ацетоацетата в ацетоацетил-СоА (см. с. 290). В печени имеется деацилазная активность, обеспечивающая гидролиз части сукцинил- СоА с образованием сукцината и СоА. Далее сукцинат дегидрогенируется, затем присоединяется молекула воды„и следует еще одна стадия дегидрогенировання, приводящая к регенерации оксалоацетата: Сукцинат + ГАР— — Фумарат + ГАРН,.
Первое дегидрогеннрование катализируется сукцинатдегидрогеназой, связанной с внутренней поверхностью внутренней митохондриальной мембраны. Это — единственная дегидрогеназная реакция цикла лимонной кислоты, в ходе которой осуществляется прямой перенос водорода с субстрата на флавопротенн без участия МАР+. Фермент содержит ГАР и железо-серный (Ге:Б) белок. В результате дегидрогенирования образуется фумарат. Как показали эксперименты с использованием изотопов, фермент стерео- специфичен к транс-атомам водорода метиленовых групп сукцината. Добавление малоната или оксалоацетата ингибирует сукцинатдегндрогеназу, что приводит к накоплению сукцината.
Фумараза (фумараттндратаза) катализирует присоединение воды к фумарату с образованием мала- Фумарат + Н,Π— — 1 -Малат. Фумараза специфична к 1-изомеру малата, она катализирует присоединение компонентов молекулы воды по двойной связи фума рата в трамсконфигурации. Мал атдегндрогеназа к атализирует превращение малата в оксалоацетат, реакция идет с участием МАР+: 1:Малат + МАР' ь- — Оксалоацетат + МАРН + Н'.
Хотя равновесие этой реакции сильно сдвинуто в направлении малата, реально она протекает в на- правлении оксалоацетата, поскольку он вместе с МАРН постоянно потребляется в других реакциях. Ферменты цикла лимонной кислоты, за исключением а-кетоглутарат- и сукцинатдегидрогеназы, обнаруживаются и вне митохондрий. Однако некоторые из зтнх ферментов (например, малатдегндрогеназа) отличаются от соответствующих митохондриальных ферментов.
ЭНЕРГЕТИКА ЦИКЛА ЛИМОННОЙ КИСЛОТЫ В результате окисления, каталнзнруемого дегидрогеназами цикла лимонной кислоты, на каждую катаболизируемую за период одного цикла молекулу ацетил-СоА образуются трн молекулы МАРН н одна молекула ГАРН,. Эти восстановительные эквиваленты передаются в дыхательную цепь, локализованную во внутренней митохондриальной мембране (рис. 17.2). При прохождении по цепи восстановительные эквиваленты МАРН генерируют трн высокоэнергетические фосфатные связи посредством образования АТР из АРР в процессе окислительного фосфорилировання (см. гл. 13). За счет ГАРН, генерируются только две высокоэнергетические фосфатные связи, поскольку ГАРН, переносит восстановительные эквиваленты на кофермент Я и, следовательно, в обход первого участка окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи (см.
рис. 13.6). Еще один высокоэнергетический фосфат генерируется на одном из участков цикла лимонной кислоты, т.е. на субстратном уровне, при превращении сукциннл-СоА в сукцинат. Таким образом, за период каждого никла образуется 12 новых высокоэнергетических фосфатных связей (табл. 17.1). Таблица 17.1. Образование высокоэнергетических фосфат- иых связей при функционировании цикла лимонной кисло- ты !77 Цикл лимонной кислоты: катибо.гизм огГетил-СоА Пантотеноиая кислот» Тиамин (витамии Вг) О О ! ! -О- Р-О-Р -О а и ® О О РОЛЬ ВИТАМИНОВ В ЦИКЛЕ ЛИМОННОЙ КИСЛОТЫ В цикле лимонной кислоты выполняют специфические функции четыре водорастворимых витамина группы В. 1) Рибофлавии входит в состав флавинадеииндииуклеотида (ЕА0), который является кофактором акетоглутаратдегидрогеназного комплекса и сукцинатдегндрогеназы. 2) Ниации входит в состав иикотииамидаденипдинуклеотида (1ЧА0), который является коферментом трех дегидрогеназ цикла: изопитратдегндрогеназы, а-кетоглутаратдегидрогеназы и малатдегидрогеиазы.
3) Тиамин (витамин В,) входит в состав тиаминднфосфата, который является коферментом а-кетоглутаратдегидрогеназы. 4) Паитотеновая кислота входит в состав кофермента А, который является кофактором, связывающим «активные» ацильные остатки, например, в ацетил-СоА или сукгпгнил-СоА. (Подробнее о рибофлавине и ниацине см.
с. 121 — 123) Структура тиамина показана на рис. 17.4. АТР- зависимая тиаминпирофосфотрансфераза. присутствующая в мозге и в печени, превращает тиамин в его активную форму. тиаминдифосфат (тиаминпирофосфат). Тиаминдифосфат служит коферментом в реакциях, в которых происходит перенос активированных альдегидных групп. Имеется два типа таких реакций: 1) окислительиое декарбоксилироваипе акетокислот (а-кетоглута рата, пиру вата и акетоаналогов лейцина, изолейцина и валина) и 2) траискетолазиые реакции (например, реакции пентозофосфатного пути).
При недостатке тпампиа все эти реакции затормаживаются (см. гл. 53). Роль тиаминдифосфата в функционировании пируватдегидрогеназного комплекса показана на рис. !8.5; аналогичную роль тиаминдифосфат играет и в а-кетоглутаратдегидрогеназной реакции. !чН, Н 1 С-$ С Н~ С-СН,- !ч ! а С С-Н С=С-СН,-СН,-' 1 СН, 2,5 Аимвтил- 2-Метил-б- 6-аминопиримидин гидроксиатилтиазол Рве.
17.4. Тиамнн. В тивмнндифосфате — ОН-группа заме- щена пирофосфатом. Пантоевал кислота б-Алании НС ОН О О я НО-Снг -С-СН-С-!Ч-СН,-СН, -С-ОН НзС Рас. $7.5. Пантотеповая кислота. Пантотеновая кислота является амидом, образованным пантоевой кислотой и р-аланином (рис. 17.5). Она легко всасывается в кишечнике и затем фосфорилируется АТР с образованием 4'-фосфопантотената (рис.
17.б). На пути превращения в активный кофермент (кофермеит А) к фосфопантотенату присоединяется цистеин, затем отщепляется карбоксильная группа последнего (что равносильно присоединению тиоэтанол амин а), в результате образуется 4'-фосфопантетеин. Подобно многим коферментам, в состав которых входят водорастворимые витамины, активная форма пантотената содержит адениловый нуклеотид; 4'-фосфопантетеин аденилпруется с образованием дефосфокофермента А.
На конечной стадии АТР фосфорилнрует дефосфокофермент А по 3'-гидроксильной группе рибозы с образованием кофермента А. Тиоловая группа функционирует как переносчик ацильных групп; эту роль она выполняет в реакциях окисления жирных кислот и их синтеза, ацетилирования и в рассмотренных выше процессах окислительного декарбоксилировання, в которых участвует также тиаминдифосфат. Связь между ацильной группой и атомом серы также является высокоэнергетической; энергетически она эквивалентна макроэргической связи в АТР. Образование такой высокоэнергетической связи предполагает поступление энергии либо от сопряженной экзергонической реакции, либо за счет высокоэнергетической фосфатной или тигвфирной связи.
Структуру свободного (т.е. восстановленного) кофермента А принято сокращенно записывать в виде СоА.БН, отмечая реактивную БН-группу кофермента. АМФИБОЛИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЦИКЛА ЛИМОННОЙ КИСЛОТЫ Некоторые метаболические пути оканчиваются метаболитами, входящими в состав цикла; другие же, наоборот, берут начало от его метаболитов. Речь идет о процессах глюконеогенеза, переаминирования, дезаминирования и синтеза жирных кислот. Эти процессы более подробно рассмотрены в последующих главах, ниже кратко охарактеризована их связь с реакциями цикла. Глава 17 Пантотанат АТР Нас ОН О „ 1 3 и Сн -Рт--Сн-С-н-Сн-Сн -СОО- 2 2 2 ~7 нзс О» Р-О- 1 о- Я-фос4юпантотамет АТР ~ .Цис н Аор+ р! Н2СОНО ОНЯВВ .
сн-64Н-Ь снгснгЬН-сн сн зн О Р-О- о- Я.фосфопамтотенипимстеин нсонон о„ 3 ] в н Р н сн, Ьсн-с-4ч сн-сн-с-н-сн -сн кн 1 2 2 2 2 нс Омр-О о- 4-Фосфопантетеин н,сонон Сн — С-~Н-С-Н-СнгснгС Н-СН -СН -кн '~' ~С> о -о — сн Йафосфо-кофермент А АТР Амр киспота В-Апвен Тиоатанопамим "*ч 9" ч ' т сн — с-сн-с-Й-сн-сн-с-н-сн -сн -яи 2 $ 2 2 2 2 Пирофосфат Рибоео-Зфосфат ент А Рис. 17.6. Синтез кофермента А из пантотеноаой кислоты.
Глюконеогенез, переаминирование и дезаминироваиие Все главные соединения, участвующие в цикле, от цитрата до оксалоацетата являются потенциально глюкогенными. И в печени, и в почках из них может образовываться глюкоза, поскольку в этих органах имеется полный набор ферментов, необходимых для глюконеогенеза (см. с. !9б). Ключевым ферментом процесса глюконеогенеза является фосфоеиолвируваткарбоксикииаза, катализирующая декарбоксилирование оксалоацетата (при участии ОТР в качестве источника высокоэнергетического фосфата) с образованием фосфоенолпирувата (рис, ! 7.7): Оксалоацетат + ОТР -+ Фосфоенолпируват + СО2+ ОВР. Поступление соединений в цикл осуществляется в результате нескольких различных реакций. Одной из наиболее существенных является образование оксалоацетата путем карбоксилирования пирувата, катализируемого иируваткарбоксилазой: АТР + СО, + Н2О + пируват -+ оксалоацетат + А2.2Р + Р,.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
