Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 67
Текст из файла (страница 67)
" В жировой ткани, ио ие в печени. Глюкокортикоиды, глюкагон, адреналин Глюкокортикоиды, глюкагои„ адреналин Глюкокорт нконды, глюкагон, адреналин и липогенеза Инсулин АМР ", фруктозо- 6-фосфат 1, Р,1, фруктозо-2,6- биофосфат" Фрук таза-),б-6исфасфат" СоА, 1ЧА О, инсулина, А1зр, пн- руват Цнтрат (жирные кислоты, кетонавые тела)", АТР", глюкагон (сАМР) АТР, алании, глюкагон (сАМР), адреналин Ацетил-СаА, АРАОН, АТР (жирные кислоты, кетоновые тела) Глава 22 216 Инсулин .й~- ЦОР Гпикогаи.
аз 9 глюкоза сиитаза э ~ — — — — — "т озо-1 Фосфзт Гликогаи / ~ ею Э Гпюкагои Фосф припас а ~з — — -з -$ Гпю Фруктозо- 2,ВВИм Ф ф сАМР 1Гюокаг МАси + н+ О фумарзт цикл лимоииоа кислоты ттм ----* "--- -А-- з.г Пропионат соя Рис. 22.2. Ключевые ферменты, участвующие в регуляции гликолиза, глюконеогенеза и метаболизма глнкогена в печени. Указанное на схеме место действия гормона не предполагает прямого влияния на соответствующий фермент. Влияние сАМР на фосфофруктокнназу-1 и на фруктоэо-1,б-бисфосфатазу осуществляется путем сочетания ковалентной модификации и аллостерического эффекта 1см. рис.
22 4). Алании в высоких концентрациях ннгибирует гликолиз нв стадии, катализнруемой пнруваткнназой, и, таким образом, действует как «снгнал глюконеогенеза». Регуляцич метиболизма углеводов 2»7 » .с д» [идон»»дтр» »с д»»идо+»»мнЧ Пиртаат + инсулин (в жировая ткана» Рис. 22.3. Регуляция активности пируватдегидрогеназы»ПДГ».
Аллостерические эффекты показаны волнистыми стрелками. А — регуляция путем ннгибнрования конечным продуктом; Б — регуляция путем взаимного превращения активной и неактивной форм фермента. погенеза, становятся более активными при избытке глюкозы; в этих условиях активность ферментов, катализирующих образование глюкозы по пути глюконеогенеза„уменьшается. Секреция инсулина, которая изменяется в зависимости от концентрации глюкозы в крови, регулирует активность ферментов, участвующих в гликолизе. Вместе с глюкокортикоидами инсулин контролирует также активность ферментов, катализнрующих реакции пноконеогенеза.
Изменения активности, которые обусловленысинтезом ферментов, можно предотвратить с помощью веществ, блокирующих синтез белка, таких, как пуромицин и этионин. Обе дегидрогеназы пентозофосфатного пути можно классифицировать как адаптивные ферменты, поскольку их активность увеличивается у животных в условиях хорошего питания, а также при введении инсулина животным, страдающим диабетом. При диабете н голодании эти ферменты малоактивны.
«Яблс»чный» фермент и АТР-цитратлиаза ведут себя подобным образом; это позволяет заключить, что они участвуют в лнпогенезе, а не в глюконеогенезе. Коввлептнаи модификации Активность пвруватдегидрогеназы может регулироваться как путем фосфорилирования, катализируемого АТР-специфичной киназой и приводящего к уменьшению активности, так и путем дефосфорнлирования под действием фосфатазы, приводящего к увеличению активности дегидрогеназы.
Прн увеличении соотношений»ацетил-Со А»ДСоА», »ХАРНЦХАО» и»АТРЦА1Щ киназа становится более активной. Следовательно, пируватдегндрогеназа и гликолиз ивгвбируются нри окисмнии жирных кислот, в процессе которого эти соотношения увеличиваются (рис. 22.3). При голодании активносп дегидрогеназы уменьшается, а при действии инсулина: увекичивается в жировой ткани (но не в печени). Глюкагов ивгвбирует гликолиз н активирует процесс глюконеогеиеза в печени путем увеличения концентрации сАМР„что в свою очередь вызывает повьпцение активности сАМР-зависимой протеинкиназы; последняя фосфорилирует и инактивнрует нвруваткиназу.
Глюкагон влияет также на концентрацию 218 Г.има 22 фруктозо-2,6-бисфосфата, а следовательно, и на про- текание гликолиза и глюконеогенеза; эти вопросы рассматриваются ниже. Аллостерическая модификация Аллостерический контроль осуществляется при регуляции активности ряда ферментов углеводного обмена.
Прн биосинтезе в ходе глюконеогенеза оксалоацетата из бикарбоната и пирувата, катализируемого пнруваткарбокснлазой, в качестве аллостерического активатора выступает ацетил-СоА. Последний изменяет конформацню белка, в результате уменьшается величина К„для бикарбоната. Этот эффект имеет важное значение для саморегуляции промежуточного обмена веществ, поскольку ацетил-СоА, образующийся из пирувата, активирует пируваткарбоксилазу и тем самым способствует образованию оксалоацетата и его дальнейшему окислению в цикле лимонной кислоты. Активация пируваткарбоксилазы и ингибирование пируватдегидрогеназы, которые вызываются ацетил-СоА, образующимся при окислении жирных кислот, позволяют понять тормозящее действие окисления жирных кислот на окисление пирувата и активирующее влияние на глюконеогенез в печени.
Как в печени, так н в почках регуляция активностей пируватдегидрогеназы и пируваткарбоксилазы имеет реципрокный характер, благодаря этому метаболическая судьба пирувата изменяется при переходе от окисления углеводов, начинающегося с гликолиза, к глюконеогенезу (рис. 22.2). Окисление жирных кислот обеспечивает глюконеогенез, поставляя АТР, необходимый для протекания реакций, которые катализируются пируваткарбоксилазой и фосфоенолпируваткарбоксикиназой. Фосфофруктокнназа (фосфофруктокнназа-1) является еше одним ферментом, регуляция которого осуществляется по принципу обратной связи.
Этот фермент играет ключевую роль в регуляции гликолиза, Фосфофруктокиназа-) ингибируется цитратом и АТР и активируется АМР. Последний функционирует как своего рода индикатор энергетического состояния клетки. Благодаря присутствию аденнлаткнназы в клетках печени и многих других тканей быстро достигается. равновесие в реакции АТР + АМР 2АВР Таким образом, при расходовании АТР в потребляющих энергию реакциях и образовании АВР возрастает концентрация АМР. Поскольку в исходном равновесии концентрация АТР может в 50 раз превышать концентрацию АМР, то при сравнительно небольшом уменьшении концентрации АТР может многократно увеличиться концентрация АМР.
Таким образом, большое увеличение концентрации АМР действует как своего рода метаболический усилитель при незначительном изменении концентра- ции АТР. Данный механизм делает фосфофруктокиназу-1 высокочувствительной к небольшим изменениям энергетического состояния клетки и позволяет регулировать количество углеводов, подвергающихся глнколнзу, до их вступления в цикл лимонной кислоты. Увеличение концентрации АМР позволяет также . объяснить, почему процесс гликолнза усиливается при недостатке кислорода, когда концентрация АТР снижается.
Одновременно АМР активирует фосфорилазу и тем самым усиливает гликогенолиз. Ингибирование фосфофруктокиназы-1 цитратом и АТР является еще одним путем, который объясняет тормозящее действие окисления жирных кислот на окисление глюкозы; это интибирование объясняет также эффект Пастера, заключающийся в том, что аэробное окисление субстратов в цикле лимонной кислоты ингибирует анаэробное расщепление глюкозы.
Следствием ингибирования фосфофруктокиназы-1 является также накопление глюкозоб-фосфата, который снижает поступление глюкозы во внепеченочные ткани путем аллостерического ингибирования гексокиназы. Роль фруктозо-2,6-бвсфосфата Наиболее мошным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфа тазы печени является фруктозо- 2,6-бнсфосфат. Он снижает ингибирующее действие АТР на фосфофруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы фруктозо- 2,6-бисфосфатом происходит увеличение К„для фруктозо-1,6-бисфосфата.
Концентрация фруктозо- 2,6-бисфосфата регулируется концентрацией фруктозо-6-фосфата и гормонами (рис. 22.4). Фруктозо- 2,6-бисфосфат образуется при фосфорилировании фруктозо-б-фосфата, катал изируемом фоефофруктокиназой-2. Этот фермент является бифункциональным (он обладает также фруктозо- 2,6-бисфосфатазной активностью) и находится под аллостерическим контролем фрукта зо-6-фосфата (при повышении концентрации фруктозо-б-фосфата, наблюдаемой в случае избытка глюкозы, происходит стимулирование киназной и ингибнрование фосфатазной активности).
С другой стороны, при снижении концентрации глюкозы глюкагон стимулирует образование сАМР; последний активирует сАМР-зависимую протеинкиназу, которая в свою очередь ннгибирует фосфофруктокиназу-2 и активирует фруктозо-2,6-бисфосфатазу путем фосфорилирования. Таким образом, прн избытке глюкозы увеличивается концентрация фруктозо-2,6-бнсфоефата, который «ктнвнрует фосфофруктокнназу-1 н ннгнбнрует фруктозо-1,6-бнсфосфатазу; в результате происходит стимулирование гликолиза. Прн недостатке глюкозы гликагон уменьшает концентрацию фрук- Регуляция метайозиз.иа угневидов 219 Гяюкагом ~е САНЯ Рис 22 4. Регуляция гникони на и ~ нюконсогснсзн я пенсии фрук шин',6-бнсфосфн ~оч. Ф-!.< -бнсфосфнтаза фруктозо- !.6-бисфосфита ии Ф-2,6-бисфосфнтазн фру к в и»~,6-бисфосф«1«зн. ФФК- ! 6-фосфофрчи о-! -киниза: ФФК-2 6-фосфофрукто-"-киннзн.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
