Biokhimia_T2_Strayer_L_1984 (1123303), страница 56
Текст из файла (страница 56)
20.8). Это сыграло решающую роль в создании и экспериментальной проверке гипотез о пути синтеза холестерола. 20.10. Мевалонат и сквалеп — промежуточные продукты синтеза холестерола Следующим важным достижением было открытие сквалена,— С,е-углеводорода, промежуточного продукта синтеза холестерола. Сквален состоит нз шести иэопреновых единиц. Открытие сквалена породило сле- дующую проблему: каким образом синтезируются из ацетата изопреновые единицы.
Ацетат — [Изопрен) -+ Сквален С, С, Сзо Холестерол. Сзэ Ответ был неожиданно получен из работ, посвященных исследованию бактериальных мутантов н не имевших никакого отношения к изучению синтеза холестерола. Оказалось, что мевалонат может заменять ацетат, компенсируя его недостаток у мутантов, нуждающихся в ацетате.
Открытие мевалоната имело решающее значение для расшифровки пути биосинтеза холестерола, так как вскоре стало ясно, что эта шестиуглеродная кислота может 20.11. Спнтез изопентеинлинрофосфата— антивироваиного промежуточного продукта при образовании холестерола Первьзй этап синтеза холестерола — образование изопентенилпирофосфата из ацетил- СоА. Эта серия реакций начинается с образования 3-гидрокси-3-метнлглутарил-СоА из ацетил-СоА и ацетоацетил-СоА.
Одно из возможных превращений 3-гцдрокси-3- метилглутарил-СоА, его расщепление на ацетил-СоА и ацетоацетат, обсуждалось ранее в связи с образованием кетоновых тел (разд. 17.12). Другая возможность— восстановление 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА до мевалоната (рис. 20.9). 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА присутствует в клетках печени как в цитозоле, так и в митохондриях. Митохондриальный фонд этого промежуточного продукта служит в основном предшественником кетоновых тел, а цитоплазматический фонд дает мевалонат для синтеза холестерола. Синтез мевалоната неизбежно приводит в конечном счете к синтезу холегтерола. Эта необратимая стадия.
катализируемая 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА †редуктазой — важный регуляторный этап в биосинтезе холестерола. Этот механизм регуляции будет рассмотрен несколько позже. 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА + 2)т(АВРН + 2Н+ Мевалонат + 2)т)А)3Р' + СоА, Мевалонат преврашается в 3-фосфо-5- пирофосфомевалонат в результате трех по- Ацвтил СоА + Ацатоацетат О С вЂ”  — Со СН Ацатоацвтил СоА Ацатил СоА + Н,О НΠ— С вЂ” СН, с~, 3 гияролои 3 аатилгаутарил Соя следовательных реакций фосфорилирования. Этот лабильный промежуточный пролукт теряет СОз и Р, и превращается в 3-изопентенилпирофасфат (рис. 20.10). 20.
Биосинтез липндов и стероидиых гормонов 213 С С,С С С С С С ~ С С вЂ” С О С С С С С Н С вЂ” С НО О Рнс. 20.8. Распределение метки в молекуле холестерола, синтезированного из ацетата, меченного по метильному (показано синим цветом) или карбоксильному (показано красным цветом) атомам углерода. декарбоксилироваться и давать таким образом постулированный пятиуглеродный изопреновый промежуточный продукт.
Затем с помощью нзотопной метки было показано, что мевалонат действительно служит предшественником сквалена и что он может образовываться из ацетата. Оказалось, что активированный изопреновый промежуточный продукт — изапентенилпирафасфат, который образуется путем декарбоксилирования производного мевалоната.Итак, схематически синтез холестерола из ацетата можно было представить следующим образом: Ацетат — Мевалонат -+ ИзопентенилСз Св С, пирофосфат — Сквален — Холестерол, Сзв С„ Рис. 20.9. Синтез и последующие преврашения 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА.
СН ОН СН ) НΠ— С вЂ” СН вЂ” т Холастарол ) СН СОО Мааалоиат СОО ! сн НΠ— С вЂ” СН з сн Сн ОН Соо кто лот Ь у ΠР— О О 6 фоофоюеелонет Иеееленлт сн !! С вЂ” СН со о ц СН О вЂ” Р— Π— Р— О О О Иеонентеннллнрофоофет АТР Аоо Снз — ~ ~ — о НΠ— С вЂ” СН, сн, СН О— Итолентеннллнрофоофат Рнс. 20.10. Синтез изопентенилпирофосфата из мевалоната. 20.12. Синтез сквалеиа нз нзопентеннлпиро- фосфата Сквален синтезируется из изопентенилпн- рофосфата в результа~е следующей после- довательности реакций: Сз -' С1о -' С1з -' Сзо.
Данный путь синтеза холестерола (рис. 20.11) начинается с изомеризации изопентенилнирофосфата в диметилаллилниРофосфат. Эти два пятиуглеродных соединения образуют при конденсации геранилнирофосфат (С,о), который конденсируется еще с одной молекулой изопентенилпирофосфата, давая фарнеэиллирофосфат (С,з). Последний этап в синтезе сквалена-восстановительная конденсация двух молекул О О н,с С вЂ” СН,— СН,— Π— Р— Π— Р— О! ! н с О О фарнезилпирофосфата: 2 Фарнезнлпирофосфат +ХА(зРН -+ С! 5 Сквален + 2РР.
,+ ХА(лР' + Н+ . Сзо Часть П1. Биосинтез 214 предшественников макромолекул СОО сн, ! НΠ— С вЂ” СН» СН, О О ! ! ' кто СНзΠ— Р— Π— Р— О О О в пнрофооцмнееелонет СОО О СН, О-Р-Π— С-СН, О СН О О ! СНзΠ— Р— Π— Р— О О О в фоофовннрофенронееаленат 20.13. 2,3-окснд сквалена цнклнзуется с образованием ланостерола, который в свою очередь превращается в холестерол Последний этап биосинтеза холестерола начинается с циклизации сквалена (рис. 20.14).
В отличие от предшествующих реакций этот этап биосинтеза холестерола требует участия молекулярного кислорода. В реакции образования промежуточного продукта 2,3-оксида сквалена участвуют О, и ХАОРН. Затем оксид сквалена циклизуется под действием циклазы в ланостерол. Эта замечательная реакция замыкания цикла сопровождается совместным перемещением электронов через четыре двойные связи и миграцией двух метильных групп. Наконец, ланостерол превращается в холестерол путем удаления трех метильных групп, восстановления одной двойной связи с участием МАОРН Н С з, /! !! О О С=СН вЂ” СНз — Π— Р— Π— Р— О ! ! н,с О О Дниетнлеллнлннрофеофет и перемещения еще одной двойной связи. Интересно отметить, что холестерол возник только после того, как земная атмосфера стала аэробной.
Холестерол распространен повсеместно среди эукариот, но отсутствует у большинства прокариот. сн, о о Н С вЂ” С вЂ” -С вЂ” СН вЂ” Π— Р— Π— Р— О- 3 2 н о- о- Длв2втллвллвлплрофозфвт о о сн н,с с сн, . сн,— о — Р— о — Р— о изппвнтвннппнрофоефвт о о- Сн, сн, о о 1~ н 1С- С =С-СН, — СН,— С=С вЂ” СН,— Π— Р— Π— Р— Он н о- о- Гврвлллпврофоефвт Изопвнтвннлпнрефосфвт Фврнвзнлпнрофоефвт + МАОРИ ИАОР + 2РР1 + Н' сн, сн, сн, сн н',с †с=с вЂ, — сн, †с-сн, — сн, †с-сн, — сн,-с=с-сн, Н Н Н Н 20. Биоснизез липндов и стероидных гормонов 215 сн, сн, н С вЂ” С=-1.— (1 — СН,— С=-С вЂ” СН,— 1 2 н Н Оврлвзллллрвфоефвт Рис. 20,11. Синтез с«валена из диметилаллилпирофосфата, изомера изопентенилпирофосфата.
20.14, Желчные кислоты, облегчающие переваривание ливанов, образуютсв из холестеролл Желчные кислоты — полярные производные холестерола. Эти соединения относятся к высокоэффективным деи2ергеии2ам, так как содержат полярные и неполярные группы, Желчные кислоты синтезируются в печени, запасаются и концентрируются в желчном пузыре и затем выделяются в тонкий кишечник. Желчные кислоты-основной компонент желчи; оии солюбилизируюи2 лиииды, иосп2упаю222ие в кишечник с ии2ией.
Происходящее в результате увеличение поверхности липидов приводит к двум последствиям: стимулирует гцпролиз липидов липазами и облегчает нх всасывание. Кроме того, желчные кислоты — основной продукт распада холестерола. Холестерол превращается в трноксикопростаиовую кислоту и затем в холил-СоА, активнрованный промежуточный продукт желчных кислот (рис, 20.15). Затем активироваиный карбоксильпый углерод холил- СоА реагирует с аминогруппой глицина и образует гликохолаи2 или с аминогруппой таурнна (Н21т — СН,— СН2 — 5О,) и образует п2аурохолои2.
Гпикохола2п — основная желчная кислота. ОР О ' ь НС Сн С=С и н аппнпьана еуэмтрат НэС .СНэ НэС Оь СНэ Ф вЂ” с-.с с — с У тн я н й Н пнпнпьнна нон кареокая фааонанаиап фирин) снэ СН, ОрэОь Н и Н Ион караэиьиа — продукт конденсации н сн и Н гараннипнрофоафат (ипи ймриаанпинрвроофат) Рис. 20.12. Пространственная модель фарнсзилпирофосфата, Рнс, 20.13.
Предполагаемый механизм присоединения аллильных субстратов (например, димеэилаллилпирофосфата или геранилпирофосфата) к изопентенилпирофосфату по схеме «голова к хвосту». Три стадии этого процесса-реакции ионизации, конденсации и элиминирования. Часть 1П. Биосинтез 21б предщественнннов макромолеиул Н С - Орэоь' Сн Иэнтантанннннрафокфат 20.15. Синтез холестерола в печени полавляется холестеролом, поступающим с пищей Холсстерол может поступать с пищей или синтезироваться де пото. Основное место синтеза холестерола у млекопитающих— печень.
Кроме того, довольно значительное количество холестерола синтезируется в кишечнике. В норме в организме взрослого человека, получающего обедненный холестеролом рацион, синтезируется около 80 мг холестерола в сутки. Скорость обра- хккккэквзкз Пкняяя но о но Гккккквккк Паяаеэввва 217 с с с с 'с' с с~ 1 с с с с с~с~ с с с — с с с ) С с Г с с с с с с с с ~ С1 Скь с! !с— с с с с с О"! С с Г~..
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
