Biokhimia_T2_Strayer_L_1984 (1123303), страница 46
Текст из файла (страница 46)
При этих внутримолекулярных перестройках разрушается связь углерод †кобал в 5'-дезоксиаденозилкобаламине. Углеродный атом субстрата, отдающий свой атом водорода, оказывается временно связанным с кобальтом. Часть П, Генерирование 172 н хранение энергии 18.13. Прн периицнозной анемии нарушается всасыванне кабаламина Всасывание кобаламина осуществляется специализированной системой транспорта. Желудок секретирует гликопротеин, называемый внутренним фактором, который связывает кобаламин в просвете кишечника.
Образовавшийся комплекс связывается специфическим рецепторам иа внутренней поверхности ппдвздошипй кишки. Комплекс кобаламина и внутренне~о фактора далее диссоциирует иод действием высвобождаю- щего фиктпра (рилизииг-фактора) и с помощью механизма активно~о транспорта переносится через мембрану полвздошиой кишки в кроваток. Перииципзиая ииемия вызываетгя недостаточностью виутргииегп фактора, привпдящей к иирушеиию всагываиия кпбаламииа.
Это заболевание было впервые вылечено скармливаннем больным больших количеств печени, богатого источника кобаяамииа, так что достаточнос количество витамина могло всасываться даже в отсутствие внутреннего фактора. Наиболее надежная терапия состоит во внутримышечном введении кобаламина с месячными интервалами.
Животные и растения неспособны синтезировать кобаламин. Этот витамин уникален в тплз плане, чтп пи, пп-видимому, сиитезируетгя талька микрппргпиизмами, в особенности анаэробиыми бактериями. Для человека в норме требуется менее 1О мкг кобаламиил в день. Нелостаточнос содержание кобаламина в пище наблюдается редко, потому что этот витамин присутствует практически во всех животных тканях. 18Л4. Известно несколько наследственных лефектов обмена метилмалоннлкофермента А Недавно было охарактеризовано несколько наследственных нарушений обмена метилма,юиил-СпА, Эти нарушения обычно проявляются в течение первого года жизни; при этом наиболее характерным симптомом является ицидпз.
рН артериальной крови у таких людей равен примерно 7, тогда как в норме кровь имеет рН 7,4. В моче появляются большие количества метилмалоната. В норме человек вьщеляет в день менее 5 мг метилмалоната, в то время как у больного с нарушенным обменом метилмалонил-СоА эта величина может достигать 1 г и более. Примерно у половины больных с метилмалоновой ацидурией на- Рис. 18.15. Модель 5'-дезоксиаденозилкобаламина. Атом кобальта показан зеленым цветом, корриновый компонент — красным, дезоксиаденозильный компонент- голубым и бензимидазольный — желтым цветами. ступает заметное улучшение при парантеральном введении больших доз кобаламина.
РН артериальной крови возвращается к нормальному значению, экскреция мстилмалоната значительно снижается. У таких реактивных больных обычно имеет место дефект трансферазы, катализирующий синтез дезоксиаденозилкобаламина: Вгзв(Са")-~ 1- — ьдезоксиадвнозипкобапамин Однако не у всех больных с нарушенным обменом метнлмалонил-СоА наблюдается улучшение при введении больших доз коба- ламина. У некоторых из таких больных может иметь место дефект апафермента метилмаланил-СоА — мутазы.
Эта форма метилмалоновой ацидурии часто приводит к летальному исходу. !8.15. Лейцни распадаетси на ацетнлкефермент А н ацетвацетнл-кофермент А Как упоминалось выше, лейцин — единственная чисто кетогенная аминокислота во всем наборе нз двацагн аминокислот.Он распадается в результате реакций, с которыми мы уже встречались. когда рассматривали расщепление жирных кислот и пикл трикарбоновых кислот.
Сначала лейлин в результате трансаминировапия превращается в соответствующую а-оксокислату, а-аксоизокиираиги. Эта оксокислота подвергается затем окислителъиому декарбокгилированию Рнс. 18.1б. Реакция перестройки, катализируемая кобаламиновыми ферментами. Группа К может быть аминогруппой, гидроксильной группой или любым углеродсодержащим заместителем. 18. Разрушение аминокислот и цикл мочевнны 173 н ! н,"» — С вЂ” СОО! сн, нс — с — н сн, Лвйцмм О=С вЂ” СОО- сн, ! н,с — с — н сн, 0=~ †8 †сн, н,с — с — н ! сн, Иэоээмврма Соа а-океомэоээпроэт ацотмм Соа О=С вЂ 8 †СН3 О=С вЂ” 8 — СоА Н вЂ” С вЂ” Н ! Н С вЂ” С вЂ” ОН СН,— СОО- О=С вЂ 8 †с — н Н С вЂ” С СН,— СОО- Н С вЂ” С=О СН,— СОО- ацотооцотэт р-Мотммпптакоммм«зоа В.Гмароэом.ймотммтпутэрмоСоа в изовалерил-СоА.
Данная реакция аналогична окислительному декарбоксилированию пирувата в ацетил-СоА и и-оксоглутарата в сукцинил-СоА. Изовалерил-СоА дегидрируепэся, прямо образуя б-меэпилкропюнил-СоА. Это окисление катализируется изовалерил-СоА — дегидрогеназой; акцептором водорода при этом служит ГА(л, как в аналогичной реакции окисления жирных кислот, катализируемой ацил-СоА — дегидрогеназой. В результате карбоксилирования ()-метилкротонил — СоА в условиях избытка АТР образуеэся ~3-мспэилглутаконил-СоА, Как и можно было предположить, механизм действия !)-метилкротонил-СоА — карбоксилазы очень сходен с таковым пируват-карбоксилазы и ацетил-СоА — карбоксилазы.
Здесь следует сказать, что значительной частью современных представлений о механизме зависимых от биотина реакций карбоксилирования мы обязаны работе Феодора Линена (Геодог Ьупеп)-пионера в исследовании этих ферментов. Бета-метилглутаконил-СоА затем гидрапэируееся с образованием ()-гидрокси-р-мепэилглупэарил-СоА, который расщепляется на ацепэил-СоА и ацепэоацепэапь Эта реакция О=С вЂ 8 †О=С вЂ” 8 — СоА ! н,с — С вЂ” н Н С вЂ” С ! СН СН Иэоээмормм«зоа р.мэтммкротомммв.оа Часть П. Генерирование !74 и хранение энергнн уже обсуждалась в связи с образованием кетоновых тел из жирных кислот (разд.
17.12). Интересно отметить, что в распаде лейцина до ацетил-СоА и ацетоацетата участвуют многие коферменты: пиридоксалъфосфагл в трансаминировании, пэиаиинпирофосфаэп, липоатп, РА0 и )т'А(Э в окислительном декарбоксилировании, снова ГА1У в дегидрировании и биопэин в карбоксилировании. Переносчиком ацила в этих реакциях служит кофермент А. Пути расщепления валина и изолейцина сходны с таковылэ лейцина. Все три аминокислоты сначала трансаминируются в соответствующие и-оксокнслоты, которые затем подвергаются окислительному декарбоксилированию с образованием СоА-производного. Последующие реакции сходны с реакциями окисления жирных кислот. Изолейцин дает ацетил-СоА и пропионил-СоА, тогда как валин образует метилмалоннл- СоА.
Существует врожденный дефект метаболизма, при котором нарушается окисление валина, изолейцина и лейцина. При болезни «кленового сиропа» блокируется окислительное декарбоксилирование этих трех аминокислот. В результате количество лейцина, изолейцина и валина в крови и мо- О=С вЂ” 5 — СоА ! С вЂ” Н Н С вЂ” С з Сыт СОО- й-Мэтммтмутаэомммсоа че значительно увеличивается, что приводит к соответствующему повышению содержания а-оксокислот, происходяШих из этих аминокислот. Моча таких больных издает запах кленового сиропа, откуда и происходит название заболевания.
Болезнь «кленового сиропам приводит обычно к летальному исходу, если только больные не переводятся с раннего возраста на диету с низким содержанием валина, изолейцина и лейцина. 18.16. Феннлаланнн н тнрозян распадаются под действием окснгеназ на ацетоацетат я фумарат Путь распада фенилаланина и тирозина имеет некоторые очень интересные особенности. Он представляет собой последовательность реакций, в которых молекулярный кислород иснальзуетгя для расщепления аро- Н СНт — С вЂ” ННз+ + Ог + тетивгидРобионтеРин СОО Оеинявиьинн НΠ— НН + + НгО .(.
ДигидРобионтвРин СОО тмровмн матическога кольца. Первый этап данной последовательности реакций — гидроксилирование фенилаланина в тирозин — реакция, катализируемая фенилаланин-гидроксилазай. Этот фермент назван маноаксигеназой (он называется также оксигвназай со сметанной функцией), потому что один атом Ог появляется в продукте реакции, другой — в Н,О. Роль восстановителя здесь выполняет тетрагидробиоятерин, до сих пор не рассматривавшийся нами переносчик электронов.
Его окисленной формой является дигидробиаенерин. Н Н ~ Н СН НАОРН Ь Н' НАОР' нй Ь с — сн — с — сн, С Н Н ОН ОН О Дигидробмонтермн (о«исвеннви форма) О твтрегмдробиоитерин (восстанови«ниве форма) 175 Н((. Р)~~ Н НЙ..С~ .С вЂ” ~Н вЂ” ~Н вЂ” СН, (( ОН ОН )ь(АОРН восстанавливает дигидробиоптерин с регенерированием тетрагидробиоптерина; реакция катализируется дигидробиоптерин-редуктазой. Суммарное уравнение реакций, катализируемых фенилаланингидроксилазой и дигидроптеринредуктазой, имеет следуюший вид: Фенилаланин + О, + ХАОРН + + Н вЂ” Тирозин 4 )ь)АОР" + + НО.
Следующий этап — трансаминирование тирозина в н-гндроксифенилпируват (рис. !8.17). Эта а-оксокислота реагирует затем с Ог с образованием гамагентизата. Фермент, катализирующий эту сложную реакцию, н-гидроксифенилпируват-гидроксилаза, назван диаксигеназой, потому что оба атома О включаются в образующийся продукт. Ароматическое кольцо гомогентизата далее расщепляется молекулой О, с образованием 4-малеилацетоацетата. Реакция катализируется другой диоксигеназой — гомогентизатоксидазой. На самом деле, почти все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются диоксигеназами, классом ферментов, открытых Осами Хайяши (Овапп Науай в)))). 4-малеилацетоацетат затем изомеризуется в 4-фумарилацетаацетат, который в конечном итоге гидролизуется на фумарат и ацетоацетат.
18. Разрушение аминокислот и цикл мочевины НН, СН,— С-СООН Феннлаланнн НН,' Н СН вЂ” С вЂ” СОО Н тмроа О Н 7 ' СН7 — С вЂ” СОО )) л.кмяроаемфемнллнруеат Н У ' ОН СН,— СОО- гонотента тат ООС С С С СН7 С СН7 СОО Н Н )! О О ° .на7енлацетоацетат Н ООС С С С СН7 С СН7 СОО Н О О 4 фунарнпацетоацатат Футтарот Н7С вЂ” С вЂ” СН7 — СОО Ацатоацетат Рис. 18.17.
Путь распада феннлаланина и тирознна, 18.17. Открытие Гэрродом наследственных нарушений метаболизма Алкаптонурня — наследственное нарушснне метаболизма, вызываемое отсутствием гомогентнзат-оксндазы. Гомогентизат накапливается н выделяется с мочой, которая вследствие этого чернеет при стоянии, поскольку гомогентнзат окнсляется и полнмеризуется в меланиноподобное соединение. Алкаптонурия-сравнительное доброкачественное состояние (легкое нарушение), как описал ее Закутус Лузнтанус(Хаспгцс Епзйапцз) в 1б49 г.: «Больной был мальчик, моча которого имела черный цвет и который в возрасте 14 лет был подвергнут сильнодействующему лечению, имевшему целью смягчить огненный жар его внутренностей, виновный, как полагали, в его болезни, обжигавший н придававший черный цвет его желчи.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
