В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 50
Текст из файла (страница 50)
! 2.! 2). Глава /2 Регукнянн ванной акнгиннаппн Рис. 12.12. Экзон-интронная организация гена ХГбТ человека. (Из: Нестерова и Заки- ян, )994) 1 '3 Мтг ья яв ьь а б Рис. 1 2. 1 3. Две модели участия гена Хцг мыши в инактивации Х-хромосомы. Черные кружки — Хгз)-РНК, светлые квадраты — хроматин, светлые кружки — промежуточныс ядерные факторы; зигзаг — гетерохроматизация. (Из: Нестерова и Закиян, ) 994) а — Хв)-РНК локально взаимодействует с хроматином той Х-хромосомы, с которой инициируется транскрипция.
Взаимодействие может быть прямым (что приводит к гетерохроматизации) или опосредованным (через промежуточные ядерные факторы) В последнем случае образуется лиганд для переноса и/или прикрепления к сайту на ядерной мембране,в котором находится аппарат инактивации; б — транскрипция через покус ХЫ) вызывает изменения в локальной структуре хроматина, что приводит к гетерохроматизации, открывая доступ другим ядерным факторам или открывая сайт, взаимодействующий с аппаратом инактивации Тки представляет собой РНК, контролирующую экспрессию гена ХВГ. Эта РН К транскрибируется с параллельной (антисмысловой) цепи дНК гена хгзг.
Активация узст происходит под влиянием локуса РХРаз34 содержагцего 34-членный повтоР саттелитной ДН К. Существует несколько моделей инактивации Х-хромосомы с участием гена Хиг. Часть из них предполагает существование двух факторов, один из которых (продуцируемый кратковременно и в очень ограниченном количестве) блокирует инактивацию, а другой запускает ее.
Как один из вариантов рассматривается возможность инициации транскрипции гена Хиг в результате произошедшего связывания гипотетического сигнала с центром инактивации, Предполагается, что дальше Хиг может ин и~ гиировать гетерохроматизацию локализованных вблизи него участков Х-хромо- Чоган, I Гяачаа генг~ляхи ы. Согласно другой гипотезе что ген Хгэг у мышей предста1щяет СОбой центр инаиции, ответственный за все ее этапы, начиная с выбора экс~ ~рессируемого алле- ~ заканчивая распространением и поддержанием инактивации. Две модели, багюп1иеся на этой возможности, представлены на рис. 12.13, )нактивация Х-хромосомы в соматических клетках у плацентарных млекопитаих чрезвычайно стабильна.
Напротив, инактивация у сумчатых млекопитающих ,ма лабильна: реактивацию Х-хромосомы можно обнаружить как 1л лга, так и в юч и ых культурах разных тканей. Таким образом, наблюдается межвидовая вари- ~ счпбильности инактивированного состояния Х-хромосомы и внутривидовая— ~и разных Х-сцепленных генов. /ста ювлено наличие небольших групп генов (в псевдоаугосомных районах), осгцихся активными в инактивированной Х-хромосоме и имеющих гомологов в Ъ'- юсоме. Кроме них, в коротком плече, и в дистальном отделе длинного плеча Х- гшсомы есть гены, сохраняющие активность в инактивированной Х-хромосоме. и пи соответствующие гены в норме инактивируются.
Разница в составе инакти~смых генов у человека и мыши может объяснить разные последствия появления 1сй с аномальным числом Х-хромосом у этих видов. Так, у человека большинст~ щивидов женского пола с кариотипом ХО погибает на эмбриональной стадии ития, а выжившие имеют заметные фенотипические аномалии, тогда как самки у мыши внешне совершенно нормальные. Наличие аномалий у женщин ХО моЗьп ь связано с недостаточным количеством продукта генов, исключенных из инага гни, вследствие отсутствия второй Х-хромосомы.
Напротив, у индивидов с до~изсльной Х-хромосомой врожденные пороки развития могут быть результатом почпойдозы этихгенов. 12,4. РЕГУЛЯЦИЯ ГЕННОЙ АКТИВНОСТИ НА УРОВНЕ РЕПЛИКАЦИИ которых случаях увеличение количества продукта гена достигается за счет уве- ~ ~ия числа его копий. Наиболее известный пример амплификации (умножения)— ократная избирательная репликация генов рРН К в ооцитах амфибий. Такой тип иции репликации обеспечивает накопление большого количества копий опреде~ ых юнов н их дальнейшую транскрипцию. В ооците один набор рибосомных и каким-то образом отсоединяется от хромосомы (либо копируется) и сворачи;я и кольцо.
В одной из цепей этого кольца происходит разрыв (ник) и с этого ~ начинается синтез ДНК в обоих направлениях. С помощью такого механизма и не сося кольца» образуются идентичные копии рибосомных генов и разделяюих последовательности спейсеров. На стадии пахитены в профазе мейоза обрася экстрахромосомные ядрышки за счет амплификации рибосомных генов, скрипция с которых происходит на стадии диплотены. Первичные транскрипибосомных генов после процессинга и образования зрелых РНК используются ~бразования рибосом. 217 Глава 12 Регуляиив гвкиой акгяивнагтви Известна амплификация генов белков хориона в фолликулярных клетках у дрозофилы, но в отличие от рибосомных зти гены остаются присоединенными к хромосоме.
После многократных циклов репликации ДНК в этих областях образуются многоцепочечные структуры в виде ветвей, когда в пределах одной вилки репликации образуется новая вилка. 12.5. ТРАНСЛЯЦИОННАЯ И ПОСТРАНСЛЯЦИОННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕННОЙ ЭКСПРЕССИИ Регуляция процесса трансляции того или иного белка необходима для синтезадостаточного его количества на определенной стадии онтогенеза, При этом для образования олигомерного белка требуется скоординированный синтез и определенное численное соотношение различных его субъединиц. Кроме того, активация или инактивация белков осуществляется либо с помощью различных модификаций их структуры либо путем образования/ разрушения функциональных белковых комплексов. Пути трансляционной и пострансляционной регуляция генной экспрессии весьма многообразны, рассмотрим только некоторые из них.
Одним из механизмов контроля экспрессии генов является изменение последовательности пар нуклеотидов в 5' н 3'-концах мРНК, модификация которых может изменить длительность жизни мРНК. Так делеции А1) последовательности в 3'-нетранслируемом участке мРНК, транскрибированной с гена с-гов, приводят к увеличению концентрации и продолжительности жизни матричной РНК, накоплению белка, стимулирующего деление клеток фибробластов, и в конце концов к образованию опухоли.
Показано, что на время жизни м РНК также влияет изменение и первых кодонов 5'- области гена, определяющих, сигнальную последовательность полипептидной цепи, например тубулина. Пример значительной задержки трансляции мРНК у эукариот демонстрируют долгоживушие цитоплазматические рибонуклеопротеиновые частицы (ннформосомы) в ооцитах морского ежа, РНК которых транслируется только после оплодотворения.
Известными являются также данные, что раннее развитие контролируется факторами, запасенными или синтезированными в ооците в случае, например, материнского типа наследования 1см, гл.16). Один из способов регуляции — образование вторичных структур в виде шпилек в районе инициирующего кодона, верхняя часть которых — петля, образованная из неся арен ных оснований. Кодоны А1)О, находясь в районе стебля, блокируют трансляцию. Кроме того, есть регуляторные белки, которые, связываясь с инициирующим кодоном, репрессируют трансляцию Реирессня трансляция осуществляется при наличии избытка белка, т. е.
основана на принципе обратной связи. Так, белок 57 репрессирует свою собственную трансляцию, и вместе с тем является регуляторным белком по отношению к рядом расположенному в опероне гену фактора транслокании 1ЕЕ-О), «8 Чаея«ь 6 0««я«а««инея«яка Регуляция процесса трансляции может бьггь обеспечена сменой матричных РН К «зависимости от условий среды и потребности клетки. Например, синтез феррити«а в клетках млекопитающих регулируется с помощью железа на трансляционном «ров««е. В 5'- лидерной области ферритиновой мРНК была обнаружена область из «стырех десятков п.н., участвующая в регуляции синтеза ферритина с помощью же«ста.
Эта область содержит шпилечную структуру, с которой связывается регуляторпяй белок, блокируя доступ рибосом к началу трансляции мРНК ферритина. Таким ;пособом эта мРНК реагирует на увеличение концентрации железа. Эффективность гра неля ции зависит также от такого средового фактора как рН клетки — увеличение ««ачения рН с уровня 6.9 (характерного для ооцита) до уровня 7.4 (присущего зигош) при«юдит к значительному увеличению белкового синтеза. Активация/инактивация белков зависит от их поетравсляциоииой модификации: 1«оефорилвроваввя, ацетиляроваиия, метвляроваиия. Так фосфорилирование/де- 1«осфо-рилирование служит одним из механизмов регулирования активности регувморных белков и ферментов.
Некоторые гормоны, стимулируя фосфорилировашс негистоновых белков (НГБ), усиливают транскрипцию. Фосфорилирование 1«««ктора, инициирующего трансляцию у эукариот е! Р-2, приводит к остановке синю«а белка. При инактивации протеинкиназы фактор е! Р-2 не фосфорилируется и, намываясь с фактором е!Р-2В, удаляется из рибосомы, что приводит к продолже«ию синтеза белка (например, а- и В-полипептиднь«х цепей, входящих в состав гемоглобина НЬА). В случае фосфорилирования гисгонов с участием гистоновых кишз число отрицательных зарядов на гистон увеличивается, и зто может привести к ах отделению отДНК и деконденсации хроматина.
Другой пример. Некоторые вирусные онкогены кодируют белки с тирозинки~ изной активностью. Клеточный онкоген с-згс (р60 -протеинкиназа) может быть гктивирован путем фоосфорилирования тирозина. Белок згс способен фосфорилизовать субъединицу фактора р34, участвующую в стимуляции бесконтрольного де'«епия клети«. Путем ковалентных модификаций изменяется ионный состав гистонов и их стезические свойства, от которых зависит взаимодействие с молекулой ДН К. Так, аце«илирование гистонов ведет к развороту нуклеосомных частиц, поскольку модифи- ~«ированные таким образом гистоны связываются с ДНК менее эффективно. Большое значение в процессах регуляции активности генов имеет метилирова- ~«ис как молекул ДНК, так и гистонов, входящих в структуру нуклеосом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
