В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 49
Текст из файла (страница 49)
Гетерохроматизироваться могут все хромосомы диплоидного организма (например, в эритроцитах у кур). 12.3. КОМПЕНСАЦИЯ ДОЗЫ ГЕНОВ У многих видов Х- и У-хромосомы резко различны по величине и по набору генов. В связи с этим дозы генов, локализованных в Х-хромосоме, у особей разных полов различны. Существуют механизмы компенсации доз этих генов. ! лина (2 Регуенцнн генной онгнненогтн 12.3.1. КОМПЕНСАЦИЯ ДОЗЫ ГЕНОВ УДРОЗОФИЛЫ У дрозофилы единственная Х-хромосома самца направляет синтез такого же количества генных продуктов, как и обе Функционально активные Х-хромосомы самки. На цитологических препаратах политенных хромосом она выглядит значительно более рыхлой, чем Х-хромосомы самки илн аутосомы. Повышенная разрыхленность структуры хромосом, как известно, тесно коррелирует с более высоким уровнем транскрипции. Кроме того,в Х-хромосоме самца обнаружено повышенное содержание негистоновых (регуляторных) белков, составляющее порядка 80% от такового в двух Х-хромосомах самки.
Оказалось, что с Х-хромосомами самцов ассоцнировангя специфические Мч(.- белки (продукты генов те(-/, те(-г, те(-3 и т(е), которые в виде комплекса с белком МОГ связываются со множеством Участков Х-хромосомы и тем самым обеспечивают ее деком пактизацию. Кроме МЯ=белков, важная роль в процессе декомпактизации Х-хромосомы принадлежит специфически модифицированным гистонам Н4Ас16.
Структурно они отличаются от обычных гистонов Н4 наличием ацетильного остатка у лизина в 16-м положении молекулы Н4, Полный набор МЯ -белков ассоциируется с Х-хромосомой самца, происходит ацетилирование лизина в молекулах гистонов Н4 и, как следствие, повышается уровень декомпактизации этой хромосомы и активность ее транскрипции (рис 12.9, вверху). Процесс дозовой компенсации так же, как и детерминация пола, у дрозофилы контролируется геном 5х(, продукт которого, по-видимому взаимодействует в пер- Рис.
12.9. Взаимодействие компонентов процесса дозовой компенсации у дрозоФилы (Из: Ворр, 2000) Чаев» 6 Одщан гвнегвика вую очередь с геном тв1-2: в отсутствие продукта гена о":гl происходит экспрессия гена т.И-2. «Включающий» формирование пола по женскому типу ген 5х! подавляет в Х-хромосомах транскрипцию мРН К гена гав!2. В результате белок М 6 12 не синтезируется, из-за чего не образуется полноценный комплекс МЯ -белков и МОР-белка.
Вследствие этого модификация гистонов Н4, необходимая для дополнительной декомпактизации ДН К, не происходит (рис. 12.9, виизу). 12.3.2. КОМПЕНСАЦИЯ ДОЗЫ ГЕНОВ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ Еще в 1949 г. М. Барр и Ч. Бертрам обнаружили в соматических клетках кошек-самок компактные глыбки хроматина, которые по имени одного из исследователей получили в дальнейшем название телец Барра. В 1961 г. М. Лайон, изучая действие гс~ юв Х-хромосомы у мышей Мив гливси1ив, выдвинула гипотезу об отсутствии генетической активности у гетеропикнотических Х-хромосом, которые в различных соматических клетках мышей могут быть либо материнского, либо отцовского происхождения.
Согласно этой гипотезе, в случае гетерозиготности по генам, сцепленным с полом, самки должны иметь мозаичный фенотип, поскольку содержат два типа клеток: ощ ~ и — с мутантным, другие — с нормальным геном. Правильность этого предположс~ ~ ия для Х-хромосом других млекопитающих, и в частности, человека была блесгшце продемонстрирована на целом ряде примеров практически сразу после выдвижения гипотезы . Так в эритроцитах женщин, гетерозиготных по гену недостаточности глюкозо-6-фосфат-депщрогеназы было обнаружено два типа клеток — с активным и неактивным ферментом. Подобный мозаичный фенотип был установлен по гену «недержания пигмента», по гену дефектной зубной эмали, а также по многим другим генам, локализованным в Х-хромосоме и отвечающим за Х-сцепленные наследственные заболевания. Многочисленые цитологические и биохимическиее исследования последующих лет подтвердили гипотезу М.
Лайон и расширили описание феноменологии процесса, получившего название лайвяизаяии Х-хромосомы самок. Эффект лайонизации был продемонстрирован с помощью разных методов. В частности, при цвеювой слепоте обнаружили пятна дефектного цветовосприятия, используя для освещения сетчатки узкий пучок попеременно то красного, то зеленого света. Современная теория ивактивацяи Х-хромоеомы. Инактивация одной из родительских Х-хромосом происходит в раннем эмбриональном развитии во всех соматических клетках самок млекопитающих.
Она осуществляется путем гетерохроматизации: инактивированные Х-хромосомы, превращаются в плотно конденсированные тельца и в таком виде располагаются обычно по периферии ядра. Они образуют в соматических клетках гетеропикнотичные тельца Барра (половой хроматин). Ферменты транскрипции не могут работать на конденсированном хроматине, следовательно, дозы функционирующих генов становятся одинаковыми каку самцов, так н у самок. В случае полисомии по Х-хромосоме инактивируются все, кроме одной хромосомы, поэтому число телец Барра можно вычислить по формуле п-1, где и — число Х-хромосом (рис.
12.10). г(З /лови $ Рис. 12.10 Половой хроматин (тельца Барра) в эпителиальных клетках слизистой щек у человека (По: Мй)ег, 1964) в — отсутствие полового хромвтинв (квриотип 46, Ху); 6 — одно тельце Барра (квриотип 46, ХХ); в — 2 тельца Барра (кариотип 47, ХХХ или 47, ХХУ); г — 3 тельца Барра (кариотип 48, ХХХХ или 48, ХХХ'г'); д — 4 тельца Барра (кариотип 49, ХХХХХ) Неактивное состояние одной из Х-хромосом, установившись однажды в раннем эмбр но генезе, клонально передается дочерним соматическим клеткам во всех последующихих клеточных поколениях.
Предполаганп, что роль механизма, закрепляющего инактивацию, играет метилирование цитозинов в молекуле ДНК. Инактивация в соматических клетках носит, как правило, случайный, характер, т.е. равновероягный для Х-хромосом материнского и отцовского происхождения. Однако есть немногочисленные примеры неслучайной инактивации одной из роди- тельских Х-хромосом. В первую очередь к ним относятся вплели покуса )ге у мышсй— возможного кандидата на роль центра инактивации Х-хромосомы у этих млекопитшощих. Преимущественная инактивация отцовской хромосомы выявлена в соматических тканях представителей отрядов яйцекладущих и сумчатых.
В оогониях самок млекопитающих незадолго до вступления в проф азу! мейоза неактивная Х-хро м осома подвергается реактивации, что свидетельствует об обратимом характере инактивации в клетках этого типа. У самцов мыши единственная Х-хромосома в ранцем сперматогенезе инактивирована и реактивируегся на его конечных этапах.
Цикл инвктивации-реактивации Х-хромосомы у мыши представлен на рис. 12.11. О~ ~ лемонстрирует установленную экспериментально преимущественную экспрессию гена 474! на отцовской Х-хромосоме. В настоящее время считается показанным, что инактивация начинается в ел иг ютвенном центре Х1С (от англ. Х-гуггпглгцоте гваг!гиавоп сеп!ег), а затем прогрессивно '!игтг А Общин глнелгили Н4 Хвг Сомзтичвскив Ф клетки взрослой особи Спермзтогонии Хтг, ЛЪу «„"=и «~-:з е(щвщ Х7 эмбрион РЫКтИВАЦИЯ ф Ф спермзтозоилм Х, лг Хъ' ЗИГ" А.
Яйцеклетки Хщ/р 4Р ХщХр АКТИВАЦИЯ ф . 6 Оогонии ХвтХр ЛЪур / ХгпХр ЛЪущ Х Х„ЛЪу морулв $6 (баней) ХщХр, ЛЪУ)з / ХгпХр, ЛЪУщ 4щщ ХщХр 4~ ХщХ(т, ЛЪУ)з Влвстоциств 6 змбриоблзст 5 Э(умоли„-')' Х Х, ЛЪтр Х„Х, ЛЪу; МН ХщХр ЛЪГр Трофоблзст Соматические щетки ХщХ(т, ЛгзУ)з/ ХгпХр, ХЫщ,' МЕТ взрослой особи Рис. 12.11. Схема активации-инактнвации Х-хромосомы мыши. (По: Вуоп, 2002) Обозначения: Х„(рв1егпе1) — отцовская Х-хромосоме, Х (гпв1егпвй — материнская Х-хромосома. МЕТ вЂ” метилировение гена Х~зт.
Более тонкий шрифт — инвктивироввнное состояние. рас1 1ространяется вдоль всей длины хромосомы по закону «все или ничего». Все ге11ы ол1 юй хромосомы инактивируются, а гены другой — остаются активными. Однако 1цг Х-хромосоме человека в трех отдельных районах локализованы 8 генов, не понсргвияцихся инактивации, причем один из них активен исключительно на инактиниронанной Х-хромосоме, а семь — на обеих. На картах митотическнх хромосом человека и мыши локализованы центры инак ги нации.
Предполагается, что Х хромосома остается активной до тех пор, пока не 1юлучит сигнал инакгивации из такого центра. В районе ДНК протяженностью 50 тзг.п., КОтОРый он занимает, находятся 4 компонента: Хсе, Хтлд Тзск и РХРаз34, играющие важную роль в инактивации Х-хромосомы. Оказалось, что ген Хсе (от англ. Хсйггттизилге-силугойлле!егиеиг) мыши, представленныйтремя аллелями, контролирует выбор для инактивации одной из родительских Х-хромосом.
(ег1 Хгз( (от англ. Х-(лас((ие-иресг/) с ггалзспр() кодирует нетранслируемую РНК, необходимую для инактивации Х-хромосомы. Его экспрессия обнаруживается в тех клетках, где Х-хромосома неактивна, но отсутствует у самцов и особей ХО. У чело- пека полная последовательность гена Х!8Т, имеющего несколько сайтов начала транскрипции, составляет более полутора десятков т.п.н. и включает 8 экзонов (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
