С.Г. Инге-Вечтомов - Генетика с основами селекции (1117682), страница 97
Текст из файла (страница 97)
20.16. Наследственные болезин, причинами которых является блокирование фермеитвтивнмх реакций превращения фенилаланина. Толстие стрелки — иетабоянчесхня путь, разризи з стрелках — прерывание реахпна, тонкие стреляи ухазиваит яз иасзелстзаипие забалеаанн» проявляется в среднем возрасте в виде деформирующих артритов конечностей и позвоночника.
2. Молекулярные болезни, Граница между болезнями обмена веществ и молекулярными болезнями условна и скорее отражает степень осведомленности о причинах наследственной аномалии. Подробно изучено значительное число так называемых гемоглобиноиагий, т. е. болезней, возникающих из-за наследственного нарушения структуры гемоглобина. Их и"вестно более 100 для а и р-цепей глобина. Гемоглобинопатии различают в зависимости от молекулярных причин возникновения: замены аминокислот (уже приводился пример серповидноклеточной анемии — НЬо) и талассемии. Последний тип связан с нарушением синтеза аили р-цепей, например с замедлением или прекращением их синтеза, Подавляющее большинство мутаций, затрагивающих аминокис- лотные остатки, от- Таблица Жб. Своза метклу локалнзвцней вмнноветственные за фор- кнслотных замен в молекуле н нвруменннмн функ- цнй гемоглобина человека мирование третнчной и четвертичной струк- Мутавткмг аллелн туры, нарушают функЛокалиааака в молекуле ции гемоглобина и всего с ансмалнамн функ- вследствие этого кнб гсмаглобваа приводят к заболеваниям людей — носи- Снарумн бб а лей соо твую- Внутри: контакт с геном 20 19 ших анОмалий.
Дан- нрочне 7 7 ные табл. 20.6 пока- Контакты субъеднннц: зывают, что боль- о~ ба 14 11 шинство замен (58 из 66) аминокислот в тех частях а- и ()-цепей, которые располагаются снаружи молекулы гемоглобина в результате складывания полипептидных цепей, не оказывает какого-либо существенного влияния на функцнонирование всей молекулы.
В то же время замены во внутренней — гидрофобной части почти всегда сопровождаются нарушениями функций. Причинами упомянутых выше талассемий могут быть делеции, например, одного или более структурных генов НЬо. Для а-цепи имеется в норме четыре гена. Тяжесть заболевания коррелирует с числом утраченных копий гена. 8-Талассемии могут быть связаны как с делецнями, так и с точковыми мутациями структурного гена, подавляющими нли полностью прекращающими синтез полипептида.
К этой же категории относят и более сложные перестройки. Например, известны формы гемоглобинов с множественными заменами. Происхождение одного из типов гемоглобина — Лепоре объясняется результатом неравного кроссинювера между расположеннымн рядом генами для 6- и ()-цепей, имеющих высокий уровень гомологин первичной структуры. В результате получилась полнпептндная цепь с Х-терминальной частью 6- и С-терминальной частью ()-глобина. Обнаружен и реципрокный продукт такого обмена— гелгоглобии анги-Лелорг, Мутации — вставки и выпадении вблизи терминаторного кодона в пределах генов для а- и р-цепи — приводят к появлению более длинных, чем в норме, соответственно а- и ))-цепей глобнна, поскольку естественные кодоны-терминаторы (в обоих случаях ()АА) оказываются ене в фазе» и трансляция иРНК продолжается дальше.
пока рибосома не встречает новый кодон-нонсенс. Это, в частности, гемоглобин Констант Спринг (НЬСБ), содержащий 3! лишний аминокислотный оста гок в о -цепи, и некоторые другие формы. К молекулярным болезням относятся аномалии генетических процессов, например, наруигения репликации и репарации ДНК. Наиболее подробно изучены различные формы пигментной ксеро- дермы — рецессивный аутосомный дефект эксцизионной репара- 515 9ии и самой репаративной ДОК-иолимеразы.
На основе гибридизации соматических клеток установлено не менее шести групп комплементации, по-видимому, соответствующих самостоятельным генам, контролирующим репарацию. Больные пигментной ксеродермой проявляют повышенную чувствительность к действию солнечного света, у них развивается рак кожи. Дефекты систем репарации выявлены и при других наследственных заболеваниях.
При анемии Фанкони дефектен этап вырезания поврежденного участка из молекулы ДНК (нарушен синтез экзонуклеазы). В случае атаксии — телеангиэктазии (синдром Луи Бар) также повреждены системы репарации, что выражается в повышении чувствительности клеток больных к действию излучений и химических мутагенов, резко увеличивак1щих в них частоту хромосомных аберраций, имеющую высокий спонтанный уровень (около 7,5 ),' для лимфоцитов периферической крови). При радио- терапии таких больных наблюдаются осложнения иногда со смертельным исходом.
Механизмы репарации нарушены и в случае нрогерии, или преждевременного старения, и синдрома Блюма. 3. Хромосомные болезни. Этот тип наследственных заболеваний связан с изменениями числа или структуры хромосом. Характерным отличием большинства хромосомных болезней от болезней, причинами которых оказываются генные мутации, является их повторное возникновение, а не наследование от предшествующих поколений. Хромосомные и геномные мутации образуются как в гаметогенезе родителей, так и непосредственно в зиготе или на ранних стадиях дробления.
В последнем случае форма наследственного заболевания будет мозаичной. У человека известны все типы хромосомных и геномных мутаций, включая полиплоидию. Описаны редкие триплоиды и тетраплоиды в основном среди спонтанно абортированных эмбрионов или плодов и среди мертворожденных. Новорожденные с такими нарушениями живут несколько дней. Редки среди живорожденных и моносомии по аутосомам.
Описаны моносомики но 21-й и 22-й хромосомам. Обычно это мозаичные организмы со значительной долей нормальных клеток. Любые хромосомные перестройки приводят к развитию патологического состояния. Моносомия всего организма описана для Х-хромосомы. Это синдром Шергигеаского — Тернера, первое клиническое описание которого в 1925 г. дал советский ученый Н. А. Шерешевский„ а затем в 1938 г. — Дж. Тернер. Примеры анеуплоидии у человека представлены в табл.
20.7. Поскольку у человека У-хромосома играет определяющую пол роль (см. гл. 1б), индивидуумы ХО— женщины, однако с нарушениями в развитии первичных и вторичных половых признаков (рис. 20.1!). Вторая Х-хромосома необходима для нормальной дифференцировки гонад по женскому типу. У больных не обнаруживается половой хроматин. Женщины-трисомики с кариотипом 47, ХХХ (см.
табл. 20.7) ' нормальны в умственном и физическом отношении, плодовиты и не обнаруживают отклонений в половом развитии. С увеличением 6!6 Рис, 20.!!. Синдром Шерешсвского — Тернера (45, ХО), М— новорожденная (фото Е. Семеновой) и Б — девочка 7 лет (фото из консультатианого кабинета по медицинской тенетике г.
Воронеаса! . дар»ктсряые »пи»яаки — ни»корсслость, короткая ~я»я, отсутствие болмяикства ж»як»их аторячяых пола»ых «ряхка»о» Таблица 20.7. Прнмеры анеунло!щнн у неловена Хромосомы Синдром Частота прн рождсннн Половые хромосомы (О) ХО моносомня 1: 5000 Шерешевского— Тернера ХХХ трнсомнн ХХХХ тетрасомня ХХХХХ нентасомня 1: 700 Мета-женщнны Половые хромосомы (о) ХТТ трнсомня ХХТ трнсомня ХХТТ тетрасомня ХХХТ тетрасомня ХХХХХТ генсасомня 1;! 000 Нормальные Клаанфельтера Аутосомы Трнсомня 21 Трнсомня 13 Трнсомня !8 1: 700 1: 5000 1: 10 000 Дауна Иатау Эдвардса 518 числа Х-хромосом увеличивается частота отклонения от нормы: умственная неполноценность, аномалии зубов, нарушения формы черепа, изменения других частей скелета, нарушение системы половых органов. Различные комбинации Х- и У-хромосом прн полисомии по половым хромосомам„кроме ХУТ, объединяют под общим названием синдрома Клайнфельтера (табл.
20.7). У-хромосома определяет мужской пол, и мальчики до периода полового созревания мало отличаются от людей с нормальным кариотнпом 46, ХУ. В дальнейшем наблюдается недоразвитие мужских половых признаков, прежде всего гонад, что влечет за собой недоразвитие мужских вторичных половых признаков. Больные обычно высокорослые, но с женским типом скелета и с проявлением некоторых женских вторичных половых признаков (характер волосяного покрова, гинекомастия) (рис. 20.12). В клетках больных с синдромом Клайнфельтера идентифицируется половой хроматин. Из числа аутосомных болезней наиболее подробно изучена трисомия по 21-й хромосоме, или сит!дродт Дауна, Его хромосомная природа была установлена Ж.
Леженом и др. в 1959 г. Типичные признаки больных с трисомией 21 — широкая переносица, широкое расстояние между ноздрями, раскосые глаза с характерной складкой века — эпикантом (рис. 20.13). Больные обнаруживают умственную отсталость. Около половины больных имеют порок сердца и крупных сосудов. Самая опасная черта болезни Дауна — ее высокая частота (табл. 20.7).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
