Том 1 (1112429), страница 45
Текст из файла (страница 45)
Р. Меднаторы и модуляторы Коицвитрации от средних до высоких Свизываиие с рецепторами, обладаю- шими высоким специфическим сродством Низкая активность Высокая специфичиосгь ' редияя скорость синтеза Небольшой размер молекул (2— 10 атомов углерода) Чрезвычайно иизкие яоицеиграции Связываиие с рецепторами, обладаю- Шими низким сродством Чрезвычайно высокая активность Высокая специфичность Низкая скорость синтеза (1п чл(го) Небольшой или средний размер молекул (2 †1 атомов углерода) Ваэопрессин Люпнберии аеыесзао Р ЯЯЯЯЩ(й Я®Я® ах, Нейротензин ре раз р м ч р Бамбезин ра с ар е рнр мары Соматастарин Зазаакзианый «нюечный попипептид ч е .
р ю и р рн аэ р н а н и н, ,9 ондорфин ррарарм и еннанноюн рнр ннмрр а ни Коррикатропин изнар„ нс рр и еар Ограничившись этим для общей ориентации в нейроактивных веществах, рассмотрим более детально главные аспекты их синтеза, их молекулярных рецепторов, временнбго хода действия и транспорта внутри нейрона. Синтез. Схемы синтеза наиболее простых медиаторов сумми- рованы на рис. 9.6. Как правило, эти вещества образуются соединением более простых предшественников.
Многие этапы это- го пути можно блокировать фармакологическими агентами, чтгт лежит в основе действия многих лекарств, влияющих на нервную систему (как мы увидим в последующих главах). В противоположность этому синтез нейроактивных пептидов более сложен. Он соответствует схеме синтеза пептидных гормонов (рис. 9.10), согласно которой сборка аминокислот и других предшественников в крупные полипептидные прегормоньс происходит в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Прегормоны превращаются в аппарате Гольджи в несколько меньшие прогормоны, которые в свою очередь расщепляются на фрагменты, являющиеся активными пептидами и заключаемые в пузырьки.
Было показано, что такая общая схема справедлива для выработки нескольких нейроактивных пептидов, включая энкефалины, В действительности обнаружение того, что прогормон липотропин содержит аминокислотную последовательность эикефалина, было счастливой находкой, которая привела к установлению этапов образования пептидов сморфиног подобным действием. В случае классических экзокринных секреториых клеток одна клетка секретирует много пептидов, тогда как в случае эндокринных клеток каждая клетка секретирует лишь один пептидный гормон (рис.
9.10). Как было выражено в принципе Дейла, предполагалось, что нейроны напоминают эндокринные клетки. Однако, как мы уже упоминали, накапливаются свидетельства того, что нейроны способны синтезировать и секретнровать несколько нейроактивных веществ. Рецепция. Рассмотрим теперь механизмы рецепции.
Учитывая широкий спектр веществ с нейроактивными свойствами, мы не удивимся, узнав, что существуют разнообразные механизмы рецепции на молекулярном уровне. На рис. 9.11 дана сводка нескольких главных типов, которые идентифицированы к на- П. Клеточные механизмы 224 В Биогенныеамины лепты А. Ацетилхопнн Б Экзокринная секреторная кле~ка (поджелудочной железы окопоущной железы) )А Аминокислоты ( ) и другие предшественники Г 1 Стимулирующая молекула (инсулин, глюкагон, ЛГ, ТСГг биоганнью амины) Рецепторный белок 2(ЮПОО Да Прегорлчои 18-30 аминокислот (сигнальный пептид длн присоединения к рибосо мам щероховатого ЭР) Холин Аденилзтцик АХ трикпеточный птор еиккинаэа! р! рэ ..р Одна клетка — множество активных пептидов (20-40) ~й рецептор реакцин) .Лрогормон Ацетил Никотиновый рецептор (быстрая реакции) Эндокриннап и нейроэндокринная секреторные клетки Е ~Ф'т( ° 'г.
Гормон -т Белок-переносчик Г. Стероидные гормоны Б. ГАМК (цг) тастостерон зстрогая рецепторный гормон Одна клетка — один гормон (или несколько гормонов?) Секреция Д. Тироксин/Экднзон Участок т с высоким одством г г с У веток с низким сродством то деист ни» кротоксина Место действ пикротоксина ипи бикукуппина 16 — 986 Рис. 9.!О.
Этапы синтеза и секреции иейроактивиых пептидов. А. Этапы синтеза иа молекулярном уровне. Б. Различия между секреториыми клетками зидокриииого и зкзокринного типа. стоящему времени; они расположены в порядке возрастания сложности. взаимодействующих молекул. На первом месте (А) стоит ацетилхолин (АХ), который действует непосредственно на рецепторный белок в постсинаптической мембране. Ацетилхолин принято называть лигандом, когда имеют в виду, что он связывается с определенным участком белка. Это в свою очередь вызывает изменение проницаемости л(ембраны (см.
рис, 9.4). Реакция мембраны может быть быстрой или медленной (см. ниже). Действие ацетилхолина обрывается гидролизом, наступающим под действием фермента ацетилхолинзстеразы, с обратным захватом холина в пресинаптическое окончание. Для сравнения на рис. 9.11Б показано действие гамма-аминомаслянок кислоты (ГАМК). Считается, что ГАМК может связываться с двумя типами мембранных рецепторов — с высоким и низким сродством.
Эти рецепторы в свою очередь контролируют ноно(бор (канал проводимости) для ионов С1-, которые движуся во время ГАМК-зргических ТПСП. Блокаторы ГАМК вЂ” пикротоксин и бикукуллин — действуют в специфиче- Рис. 9.11. Молекулярные механизмы рецепции различных иейроактивиых вел(еств (схемы взяты из разиых источников). Глдц — глутаматдекарбоксилаза. 11.
Клеточные мехапиамы ских участках на' рецепторный белковый комплекс и нарушают контроль ГАМК над ионофорами для С1-. Бензодиазепиновые препараты вызывают угнетение ГАМК-эргических синапсов и благодаря этому используются для лечения тревожных состояний и депрессии. На схеме также показано, что ГАМК удаляется из щели путем захвата пресинаптическим окончанием, а также клетками глин. Действительно, глня играет важную роль как в захвате, так н в метаболизме ГАМК.
Третий распространенный тип механизма показан на рис. 9.11В. Как и в предыдущих примерах, здесь молекула медиатора связывается с мембранным белком, причем имеется механизм для очищения щели и для обратного захвата. Однако последующая реакция в постсинаптическом окончании более сложна (этап 9 на рис. 9.4). Рецепторный белок = аденилатцнклаза — активирует внутренний рецептор — протеинкнназу, которая катализирует фосфорилирование белка; завершается это изменением ионной проводимости мембраны. Такая модель со «вторым посредником», впервые разработанная для гормона инсулина Э, Сазерлендом (Е. Зпрпег!апд) и его сотрудниками в 50-х годах, была распространена на нервную систему П.
Грингардом (Р. Огееппагд) нз йельского университета. Считается, что этот механизм участвует в опосредовании реакций на такие разные вещества, как биогенные амины, люлиберин и тнреолиберин. Кроме мембраны и смежной с ней цитоплазмы в эту реакцию может быть вовлечен и геном клетки в результате воздействия на ДНК, что приводит к долговременному изменению метаболизма клеток, их роста и дифференцировки. Для сравнения на рис, 9.11Г показан механизм действия' стероидного гормона.
Здесь рецепторный белок полностью находится в цитоплазме; комплекс гормон — рецептор оказывает свое специфическое действие на ядерную ДНК. Ймеется два типа влияний: организующие, которые характерны для периода развития, например, такие, как контроль половыми гормонами выраженности мужских и женских признаков, и атсгивационные, которые вызывают более быстрые изменения клеточной функции. Мы обсудим эти влияния позже в главе 28.
Близкий тип гормонального действия показан на рис. 9 11Д. Здесь гормон входит в клетку и действует непосредственно на ядерную ДНК, Это применимо к гормону тироксину, а также к стероидному гормону беспозвоночных — экдизону. Экдизон контролирует линьку при переходе насекомых от личиночных стадий к взрослым формам (следующая глава). Суммируя, можно сказать, что существует несколько различных типов механизмов, осуществляющих связывание высвобожденной молекулы с рецепторной молекулой и вызывающих последующие изменения- в постсинаптическом нейроне. Когда эти Ф.
йледааторы а модуляторы 227 изменения осуществляются на мембране, вызывая синаптический потенциал, мы говорим, что высвобожденная молекула действует как медиатор. Изменения, которые происходят в других частях клетки (цитоплазме нли ядре), вызывают более сложные эффекты, и мы обычно говорим, что высвобожденные молекулы, которые инициируют их, являются модуляторами. Этот термин можно также применить к случаям, когда какое-то вещество влияет на выделение, связывание нли действие медиатора. Развитие эффекта во времени. По мере увеличения числа открываемых нейроактивных веществ становилось ясно, что временнйе параметры их действия варьируют в широком диапазоне.
Схематически это показано на обобщающем рисунке 9.12. Ло времени действия такие классические меднаторы, как ацетилхолин, относятся к самому быстрому типу. Самые медленные воздействия медиаторов перекрываются по длительности с периодами фасилитации и депрессии, которые имеют место по окончании активности, и с эффектами, обусловленными пептидами и гормонами, а те в свою очередь перекрываются с трофическими эффектами и с теми нейронными взаимодействиями, которые лежат в основе таких процессов, как развитие и пластические изменения. Рис. 9.!2 иллюстрирует далее трудности, с которыми связано определение медиатора: к традиционным критериям, отмеченным выше, нужно добавить новое измерение — развитие во времени.
Вещества с кратковременным действием считают сейчас типичными медиаторами, тогда как вещества с долговре- Примеры Тип действии Раавитне действие во времени 1с 1В мин 1О дней 1 мс Ацетилхолин 1иикотин1, аминокислоты иьастрал передача 1 Ацетилхопин 1мускарин), кагехоламины Многие медиаторы Облечение или угнетение Вродулнцил мли гормональное дейстВие Трофические аффекты Рис.
9.12. Время действия медиаторов и родственных им соединений. менными эффектами чаще относят к модуляторам. Для веществ вроде моноамннов, занимающих в этом отношении промежуточное место, был даже предложен термин «медиомодуляторы». 11.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
