Жорина Л.В., Змиевской Г.Н. Основы взаимодействия физических полей с биологическими объектами (2006) (1095846), страница 22
Текст из файла (страница 22)
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ. ПРИНЦИПЫ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 1О 37 117 116 10-3 103 240 260 280 300 320 340 360 Х,нм Рнс. 3.11. Спектральные плотности распределения относительной биологической эффективности (спектра действия); 1 — поражение дНК; 2 — эритсмный эффект; 3 — сечение поглощения излучения озоном; 4 — интенсивность Улз-излучения Солнца [37) В медицине большое значение имеют фотопроцессы, возникающие в результате поглощения света экзогенными (внешними) веществами или эндогенными (внутренними) соединениями, концентрация которых резко возрастает при некоторых патологиях (протопорфирии, билирубннемии и др.).
Вещества, повышающие чувствительность организма к УФ-излучению и видимому свету, называются фотосенсибилизаторами (Фс) [31]. По механизму дей- ствия они делятся на два типа: фотосенсибилизаторы первого типа (Фс1) и фотосенсибилизаторы второго типа (Фс11). Фс1 под действием света сами химически изменяются, т. е.
первичной стадией реакций является образование свободных радикалов фотосенсибилизатора. Эти реакции не зависят от присутствия кислорода (Оз). Например, более 4 '.4 населения болеет псориазом. Болезнь характеризуется гипертрофией эпидермиса, приводящей к покраснению и болезненному отшелушиванию кожи. Часть больных псориазом страдает также и псориастическим артритом. В терапии псориаза широко используют Фс1 — псорален. Фс11 — фотодинамические соединения. Первичной стадией реакций является взаимодействие возбужденных молекул фотосенсибилизатора с кислородом. Краткая схема реакции; А "" ~А ~ ~А' г +А+Ог Фс11, поглотив квант света, переходит в триплетное возбужденное состояние (А '), а затем взаимодействует с кислородом.
При этом происходит передача энергии триплетного состояния Фс11 молекулярному кислороду, благодаря чему кислород может переходить в возбужденное синглетное состояние ( Оз), в котором он примерно в 100 раз более эффективно, чем невозбужденный кислород, окнсляет липиды, белки и другие биомолекулы. В некоторых случаях Фс11 образует супероксид-анионрадикал путем переноса на молекулу кислорода электрона: А — — +А ' — З вЂ” ~А» ьО' .
Таким образом, реакции с Фс11 зависят от присутствия кислорода. Типичный представитель Фс11 — протопорфирин. Он накапливается в аномально высоких концентрациях в организме человека при некоторых нарушениях биосинтеза порфиринов. Если больные находятся на дневном свету, у них развивается эритема и эдема. При этом специальные тушители синглетного кислорода, т. е.
вещества, принимающие на себя его избыточную энергию возбуждения и естественным образом присутствующие в клетке, не справляются со своей задачей, поэтому терапевтический метод лечения таких заболеваний — прием ~3-каротина, который является сильным тушителем-антиоксидантом. Фс1 и ФсП широко используются в медицине, прежде всего в фотодинамической терапии 1ФДТ). П8 Фотодинамическая терапия является относительно новым методом лечения злокачественных новообразований, получившим мощное развитие в последние 20 лет, Хотя такой срок является недостаточным с точки зрения всеобъемлющей оценки возможностей методики (в том числе и отдаленных результатов лечения), ФДТ уверенно заняла свое место рядом с традиционными методамн, такими, как рентгено-, гамма- и химиотерапия 139, 4Ц. Обусловлено это тем, что традиционные методы лечения, включая хирургические, во многом оказываются малоэффективными даже при сочетанном и комбинированном применении.
Поэтому новый метод, отличающийся минимальной инвазивностью, практической безболезненностью и потенциально высокой эффективностью, связанной с селективностью воздействия на патологию, сразу же привлек пристальное внимание. В развитие метода вкладываются значительные силы и средства. Научно-лечебные центры, специализирующиеся на методе ФДТ, существуют более чем в 40 странах.
Ведущими являются США, Германия, Япония. В последние годы значительные успехи достигнуты в Китае. В России метод ФДТ известен давно, однако он долгое время не был разрешен к клиническому применению и вплоть до 1992 г. оставался на стадии исследований. В основе фотодинамической терапии лежит способность некоторых фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в опухолевых клетках и тканях (причем как в злокачественных, так и в доброкачественных), а также в патологических тканях. Отношение концентраций фотосенсибилизаторов в опухолях и здоровых окружающих тканях колеблется от 2:1 до 10:1 в зависимости от типа опухоли, вида фотосенсибилизатора и т, д. В качестве фотосенсибилизатора для ФТД используют производные гематопорфнрина (ПГП): фотогем, фотофрины 1 и П (США), фотосан (ФРГ), хлорин, фталоцианин и т.
д. В России с 1994 г. разрешен к ограниченному применению принципиально новый синтетический препарат фото- сенс, представляющий собой металлопорфириновый комплекс с участием цинка илн алюминия. Основой химической структуры порфиринов является порфириновый цикл, состоящий их четырех пиррольных колец. Типы порфирннов различаются в зависимости от заместителей по угле- родным атомам, Молекула имеет плоское строение (рнс. 3.12), что связано с сильным х-электронным взаимодействием по макро- кольцу (см.
3.6). Эндогенные внутриклеточные порфирины существуют в виде металлокомплексов (с атомом металла в центре порфнрннового П9 0,8 О,б 0,4 0,2 0 34 803 8Оз- /с„ г+ У 8Оз 121 !20 кольца), для ФДТ используют свободные порфирины !кроме фталоцианинов (рис. 3.13)), так как они обладают более низким коэф! фициентом тушения синглетного кислорода 02, чем металлокомплексы.
соон соон 1 1 сн, сн, 1 1 СНз Н С1!з 1 ! 1 ф~, с гс~. н,с — с~ с- с с — сн, / ц / С вЂ” Н Н вЂ” С н Н вЂ” С С вЂ” Н н /' н с — м Й вЂ” С 1 / ! / О но-с — с с ~ .с с — сн, ~с с 'с" сн, сн, н и-с-сн з он Рис. 3.12. Структурная формула молекулы гематопорфирииа !Х Рне. 3.13. Структурная формула молекулы фталоциаиииа с атомом металла алюминия в центре Все порфирины имеют сходные электронные спектры с четырьмя максимумами поглощения в видимой области и интенсивной полосой Сорэ с максимумом в области 400 нм (рис. 3.14). Положение максимума полос поглощения зависит от растворителя.
0 390 440 490 540 590 3, нм Рис. 3.14. Спектр поглощения одной из ПГП При облучении тканей с накопленным фотосенсибилизатором начинается фотохимическая реакция с участием синглетного кислорода, который вызывает повреждение клетки. Квант света возбуждает первый синглетный уровень 5! фотосенсибилизатора, и далее происходят следующие реакции (рис. 3.15): 50 - Ь вЂ” Ь5! ', 5! — з51,' 5! — — +50 4-/з9!', 4О /с 51 — ' — +Т1, Т! — +50-)-//92, где 91, 92 — частоты флуоресценции и фосфоресценции с уровней 5! и Т! на основной уровень 50, Ц вЂ” константы скоростей перехода. Они обратно пропорциональны времени жизни на соответст- !6 !2 8 9 вующем уровне: /со — 1О 1/с; /г/, — 10 1/с; /с/-- 1О ...10 1/с; /г -10 ...1О 1/с.
3 4 Для большинства порфнринов квантовый выход интерконверсии у„„близок к единице: Следовательно, ббльшая часть возбужденных в состояние 5!молекул переходит в состояние Т1, остальные высвечиваются в процессе флуоресценции. Излучательное время жизни уровня Т! — 3 — 4 !фосфоресценция) достаточно велико: тг — — 1//г9 — — 10 ... 1О с, следовательно, возможен безызлучательный механизм передачи энергии другим молекулам, в частности кислороду в основном состоянии 02 (см. 3.5). При этом он переходит на один из возбужденных синглетных уровней, что подтверждается наличием характерных полос люминесценции кислорода 1391. 80 30 г Рис.
3.15. Схема передачи энергии возбуждения от фотосеисибилизатора к синглетному кислороду Основное состояние молекулы кислорода является триплетным 3 02, тогда как ближайшие возбужденные состояния синглетны. Наиболее устойчивым из них является состояние пя, отстоящее от основного примерно на 0,976 эВ (3. = 1,27 мкм). Ввиду различной мультиплетности возбужденного !1 и основного 02 состояний ! 3 8 возможна аккумуляция молекул кислорода в состоянии о . Ха! М' рактерное время жизни синглетного состояния Л кислорода в ! 8 жидкой среде сильно зависит от типа среды и может меняться в — 5 пределах 1...10 с.
При наличии в среде возбужденных молекул фотосенсибилизатора в состоянии Т~, энергия которого близка к ! энергии состояния !18, весьма вероятно перекрытие электронных оболочек молекул фотосенсибилизатора и кислорода с резонансным заселением синглетного состояния !1 кислорода. Этот процесс ! 8 можно схематически изобразить в виде (см. рис, 3.15) т! ГРИТ) ~ О,(~ПЦ 5о(~ИТ)+ О,(ТИЦ 122 Синглетный кислород весьма активно взаимодействует с внугриклеточными веществами. При этом возможен как физический механизм передачи возбуждения (по типу передачи энергии от фотосенсибилизатора к самому кислороду без изменения химического состава), так и химический, при котором кислород вступает в реакцию с соответствующим веществом.
Преобладание физического механизма означает отсутствие фотодинамического эффекта (ФДЭ), что имеет место в отсутствии фотосенсибилизатора, когда синглетный кислород образуется под влиянием естественных факторов (например, при повышенном солнечном облучении). Для реализации же ФДЭ необходимо включение химического механизма, при кото! ром в реакцию с возбужденным кислородом 02 вступают ненасыщенные соединения, входящие в состав белков и липидов. Защитные ресурсы клетки, препятствующие нарушению ее ме- 1 таболизма, достаточно велики. Количество молекул 02 внутри 8 клетки, вызывающее ее гибель, составляет 5,3 10 .
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
