Создание наноструктурных систем для транспорта лекарственных препаратов на основе смеси тритерпеноидов бересты (1091952), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Вещество мозга имело умеренную плотность. Расширенияжелудочков не наблюдались.Слизистые оболочки ротовой полости, глотки и гортани – без изменений, очаговраздражения, воспаления или некроза не наблюдалось. При осмотре грудной и брюшнойполостей нарушений в расположении внутренних органов не отмечалось.
Тимус имелтреугольную форму, беловатый цвет и умеренно плотную консистенцию.128Величина и форма сердца изменений не представляли. Мышца сердца былакоричневатой, плотной. Поверхность лёгких имела бледно-розоватую окраску, лёгкие спалисьпри вскрытии грудной клетки. Ткань на разрезе также имела однородную бледно-розовуюокраску. Слизистая оболочка внелегочных бронхов была гладкой, блестящей, бледно-розовой.Желудок имел обычную форму и размеры, просвет был заполнен плотным пищевымсодержимым. Слизистая оболочка тела желудка была бледно-розовая, блестящая, складчатая.Слизистая оболочка тонкой и толстой кишки была блестящей, гладкой.Величина и форма печени изменений не представляли.
Капсула печени была тонкой,прозрачной. Ткань печени имела коричневый цвет и умеренно плотную консистенцию.Величина и форма почек не отличалась от контроля, капсула легко снималась.Поверхность почек была гладкой, однородной коричнево-красной окраски. На разрезеотчётливо различались корковое и мозговое вещество. Форма, размеры и плотностьнадпочечников и яичек не отличались от нормы. Селезёнка имела темно-вишнёвый цвет,гладкую поверхность и плотноватую консистенцию.4.5. Сферические аморфные наночастицы (САНЧ), загруженныепротивоэпилептическим препаратом карбамазепином4.5.1. Фармацевтические свойства карбамазепинаКарбамазепин является противоэпилептическим лекарственным средством из группыпроизводных карбоксамида. В основном используется в качестве противосудорожногопрепарата при больших судорожных припадках (тонико-клонических эпилептическихприступах)иприфокальнойпсихомоторной эпилепсии.Вумереннойстепениоказывает нормотимическое действие.
Механизм действия карбамазепина до конца не изучен,но в целом он имеет сходство с противоэпилептическими препаратами группы производныхгидантоина.По физическим свойствам карбамазепин представляет собой белый кристаллическийпорошок, практически нерастворимый в воде (18 мг/л при температуре 25°С), растворимыйв этаноле, пропиленгликоле, ацетоне и других органических растворителях.
Температураплавления 190°С.Структуракарбамазепина(рис.86)близокантидепрессантам (например, имеет структурное сходство с имипрамином).129к трициклическимРис. 86. Структура карбамазепина.Фармакодинамика: по одной из основных версий карбамазепина связан сблокированием натриевых каналов в мембранах нейронов центральной нервной системы,позволяющих нервным клеткам генерировать потенциалы действия.
При этом карбамазепинпредположительно взаимодействует с рецепторами, связанными с медленными натриевымиканалами, блокируя этим самым их активацию. Уменьшение количества доступных дляактивации натриевых каналов (терапевтические концентрации препарата выводят извзаимодействия около[238]. Такимполовиныобразом,каналов)карбамазепинповышаетпорогснижает синаптическоевозбудимостинейроновпроведение импульсовипрепятствует возникновению серийных разрядов нейронов, благодаря чему повышаетсясудорожный порог и уменьшается риск развития эпилептического приступа. Аналогичныймеханизм действия имеет дифенилгидантоин, хотя карбамазепин оказывает более выраженноевоздействие на каналы.Действие карбамазепина может быть связано также с усилением проводимостихлорных каналов, выражающимся в кратковременном воздействии на субъединицы α1, β2,γ2 ГАМКА-рецепторов, ассоциированных с данными каналами.
Такой же, хотя и болеевыраженный, механизм действия имеет фенитоин [239].Предположеныобусловливающиеегоидругиевозможныепротивосудорожноеспособыдействие:действиякарбамазепина,снижениевысвобождениявозбуждающего нейромедиатора глутамата, увеличение проводимости калиевых каналов илимодуляция потенциал-зависимых кальциевых каналов [240].Фармакокинетика: карбамазепин, попадая в печень, запускает индукцию экспрессиипечёночноймикросомальной ферментной системы CYP3A4,очередь, метаболизирует карбамазепин [241].которая,всвоюПосле начала терапии карбамазепиномконцентрации его предсказуемы (соответствуют периоду полувыведения) и индивидуальныдля каждого пациента.
Однако после того, как достаточное количество карбамазепинапоявилось в тканях печени, активность CYP3A4 повышается, ускоряя клиренс препарата и130укорачивая период полувыведения. Автоиндукция будет продолжаться с последующимувеличением дозы, но, как правило, плато достигают в течение 5-7 дней поддерживающейдозы. Увеличение дозы в размере 200 мг каждые 1-2 недели, вероятно, будет необходимо длядостижениястабильногопротивосудорожногоэффекта.Стабильныеконцентрациикарбамазепина накапливаются обычно за 2-3 недели после начала терапии [242]. У пациентовс генетическим полиморфизмом метаболизм карбамазепина изменяется, так, например,носителям SCN1A IVS5-91G>A и EPHX1 c.337T>C аллеля требуются более высокие дозыкарбамазепина.Крометого,моделимножественнойрегрессииконцентрациидозкарбамазепина также показали, что генетические варианты в SCN1A, EPHX1 и UGT2B7 генахинтерактивно влияют на концентрацию дозы [243].Со своими фармацевтическими свойствами, карбамазепин является типичнымпрепаратом для противоэпилептической терапии и анти-конвульсии.
Однако, большинствопрепаратов карбамазепина (которые используются в терапии) изготовляются в видетаблеточной формы и используются через пероральное введение или растворной формы черезвнутривенное введение. Такие препараты кроме фармацевтических взаимодействий, а такжеоказывают нежелательные побочные эффекты организму, например:Влияют на работу центральной нервной системы. В десяти процентах случаевнаблюдается тяга ко сну, головокружение, астения, от одного до десяти процентовпациентов страдают мигренеподобными болями, нарушением аккомодации, менееодного процента страдают дрожанием конечностей, нистагмом, тиками, нарушениемработы органов зрения и речи, миастениями, парестезиями.Влияют на психику пациента: от одного до десяти процентов пациентов страдаютвидениями или слуховыми галлюцинациями, отвращением к пище, нервозностью,нарушением ориентации в пространстве и в единичных случаях фиксировалисьреактивные-психозыМогут вызывать аллергические проявления.
Чаще всего это высыпания на теле, вединичных случаях зуд, волчаночноподобные признаки, синдром Стивена-ДжонсонаВединичныхслучаяхнаблюдалисьсочетанныереакциииндивидуальнойнепереносимости лекарства, протекающие с ознобом, васкулитом, сыпью на теле,разбуханием лимфатических узлов, болями в суставах, нарушением состава крови инарушением работы печени. Кроме этого, вероятно и нарушение работы почек, органовдыхания,миокарда,поджелудочной,кишечника131Влияют на выработку крови, у десяти процентов пациентов развивается лейкопения,немного реже тромбоцитопения, увеличивается уровень эозинофилов, еще режеувеличивается уровень лейкоцитов, уменьшается количество фолиевой кислоты.
Вединичных случаях наблюдается апластическая анемия, агранулоцитоз, аплазия,порфирия,ретикулоцитозМогут влиять на работу пищеварительной системы, вызывая достаточно часто рвоту,иссушение слизистых рта, реже нарушение дефекации, боль в эпигастрии, в единичныхслучаях панкреатит, изъязвление слизистой ртаМогут влиять на работу сердечно-сосудистой системы, в единичных случаях вызываяизменениявнутрисердечнойпроводимости,кровяногодавления,обострение-ишемической-болезни-сердца.Исследование и разработка новых лекарственных форм на основе карбамазепинаявляются актуальной задачей для окончательного преодоления неблагоприятных воздействий,уменьшения используемой дозы препарата, а также повышения фармакологическойэффективности и растворимости. В настоящей работе предложен способ получениянаноформы карбамазепина в комбинации с САНЧ, а также проведены предварительныеисследования физико-химических характеристик данной нанодисперсии.4.5.2.Получениеиизучениефизико-химическиххарактеристикнанодисперсии САНЧ с карбамазепиномНанодисперсии САНЧ с карбамазепином были получены стандартным способом придиспергировании растворов: карбамазепина в ТГФ (1 мг/мл), СТБ в ТГФ (5 мг/мл), CHS вТГФ (1 мг/мл), фосфатного буфера (10 мМ, рН 7.5).
Возможность загрузкиСАНЧ скарбамазепином была оценена при различных концентрациях (по отношению к содержаниюСТБ ) действующего вещества в САНЧ.Размер САНЧ, модифицированных карбамазепином, определяли с помощью методадинамического светорассеяния. Нанодисперсии САНЧ с карбамазепином были приготовленыс концентрациями лекарства 5% (0.025 мг/мл буфера), 10% (0.05 мг/мл буфера), 15% (0.075мг/мл буфера) и 2% СHS (0.01мг/мл буфера)в качестве добавки для стабилизации.Концентрации карбамазепина и CHS в нанодисперсиях рассчитаны по отношению ксодержанию СТБ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
