Автореферат (1091891), страница 2
Текст из файла (страница 2)
1. Основныеарилпорфиринов.направленияструктурноймодификациимезо-В данной работе предложены новые подходы к получению несимметричныхмезо-арилпорфиринов АВ3 типа, имеющих на периферии макроцикла активныефункциональные группы и длинноцепные алкильные заместители. Полученныепорфирины были использованы для создания фотоактивных конъюгатов снаноструктурированными объектами для различных областей применения, такимикак квантовые точки, наночастицы из смеси тритерпеноидов бересты, кластерныеанионы бора. Основные направления структурной модификации порфириновпоказаны на рис.1.1.
Синтез мезо-арилпорфиринов с активными функциональными группамиВ настоящей работе предложен ряд новых синтетических подходов кполучению амфифильных несимметрично замещенных мезо-арилпорфиринов типаAB3 с длинноцепными гидрофобными заместителями и активнымифункциональными группами (гидрокси-, амино-, тио-, пиридил) на перифериимакроцикла.Для получения мезо-арилпорфиринов AB3-типа нами была выбранасинтетическая стратегия, базирующаяся на использовании смешанноальдегидноймонопиррольной конденсации (МПК).
В основу разработки новых эффективныхподходов к синтезу амфифильных производных мезо-арилпорфиринов былиположены как традиционные методы химии порфиринов, так и новыесинтетические разработки. Среди них основными были три метода синтеза:1. Метод МПК по Линдсею в мягких условиях в среде хлорорганическихрастворителей (J.S. Lindsey et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 496).2. Модифицированный метод МПК по Адлеру в смеси органическихрастворителей (Sun Z. Et al, Front.
Chem. Eng. China. 2009, 3(4), 457).63. Метод МПК в водно-мицеллярной среде (Bonar-Law R. P, J. Org. Chem, 1996,61, 3623).В ходе работы была установлена применимость этих методов к получениюамфифильных порфиринов с различным набором функциональных групп,полярных и неполярных заместителей, а также предложены возможные путимодификации и оптимизации данных методик. В качестве основной синтетическойстратегии получения замещенных порфиринов было выбрано использование вМПК функционализированных бензальдегидов.
Преимущества этого подхода приполучении несимметрично замещенных производных порфиринов очевидны:существенно упрощается схема синтеза, облегчается выделение целевыхпродуктов, что позволяет направленно получать порфирины строения AB3,достигаются высокие выходы целевых амфифильных порфиринов с различнымифункциональными группами. Химическая стабильность и высокая растворимостьдлинноцепных производных порфиринов в органических растворителях открываютвозможности последующей функционализации молекулы и облегчают процедуруочистки целевых продуктов. Выбор конкретного метода, в конечном итоге,определяется расположением и природой мезо-арилзаместителей.
Исходныебензальдегиды с остатками высших жирных спиртов были получены по ранееразработанному в нашей лаборатории методу (Федулова И.Н. и др., Биоорг. химия,2007, Т.33, №6, С.1-5).1.1. Синтез аминосодержащих мезо-арилпорфириновСинтез порфиринов, содержащих аминогруппу, обычно серьезно затрудненввиду низких выходов, неустойчивости исходных компонентов, их плохойрастворимости. Аминопорфирины прямым синтезом обычно получаются снизкими выходами из-за склонности аминобензальдегидов к полимеризации вусловиях проведения МПК в кислой среде. В литературе описан прямой синтезтетракис-(4-аминофенил)порфирина с выходом около 1%.
Одним из наиболеераспространенныхметодовихполученияявляетсянитрованиететрафенилпорфирина (ТФП) дымящей азотной кислотой с последующимвосстановления нитрогруппы дихлоридом олова в соляной кислоте.В связи с этим на первом этапе нами была исследована реакция нитрованияТФП в мягких условиях с помощью нитрита натрия в трифторуксусной кислоте(ТФК) по методу, предложенному Luguya R. et al.
(Tetrahedron, 2004, Vol.60, № 12,P. 2757–2763), с последующим восстановлением дихлоридом олова в HCl. Времяреакции составило 3 мин при избытке 3.5 экв. нитрита натрия. Были получены 5-(4аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирин (1) и 5,10-бис(4-аминофенил)-15,20дифенилпорфирин (2) с выходами 55 и 43%, соответственно. К сожалению,нитрование длинноцепного 5,10,15-трис(4-додецилоксифенил)-20-фенилпорфиринане удалось осуществить.Поиск более эффективных методов синтеза порфиринов с аминогруппой былпроведен на основе трех альтернативных синтетических подходов к проведению7МПК – по методу Линдсея, по модифицированному методу Адлера, синтез вводно-мицеллярной среде (схема 1).
В табл. 1. представлено сравнениесоответствующих выходов реакций.МПК по методу Линдсея.Для синтеза несимметричных 5-(4-аминофенил)-10,15,20-триалкоксифенилпорфиринов (4a-f) первоначально был использован метод смешанно-альдегиднойконденсации 2-х альдегидов с пирролом в стехиометрических количествах постандартной методике Линдсея в присутствии BF3•OEt2 в качестве катализатора споследующим окислением образующегося порфириногена с помощью 2,3-дихлоро5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ) (Схема 1).
В результате конденсации пиррола с4-ацетамидобензальдегидом и 4-алкоксибензальдегидом в соотношении 4:1:3образуется смесь из шести продуктов: AB3, цис- и транс-A2B2, A3B и B4, где А –это 4-ацетамидофенильный заместитель и B – 4-алкоксифенильный. Послехроматографическоговыделенияцелевыхмоно-ацетамидозамещенныхпорфиринов 3а-f выход не превышал 5% (табл.
1). Низкий выход порфириновобъясняется плохой растворимостью п-ацетамидобензальдегида в дихлорметане.Схема 1.Реагенты и условия: i – 1) BF3•OEt2, CH2Cl2, 2) DDQ; ii – C2H5COOH, CH3COOH,C6H5NO2; iii – H2O, SDS, HCl, DDQ, iv – HCl, TFA, 80°С.МПК по модифицированному методу Адлера.С целью повышения выхода амфифильных порфиринов 3a-f впервые былаиспользована для их получения МПК по модифицированному методу Адлера (SunZ.
Et al, Front. Chem. Eng. China. 2009, 3(4), 457). Были подобраны оптимальныеусловия проведения и последующей обработки реакции. Конденсацию пацетамидобензальдегида, п-алкоксибензальдегида и пиррола в стехиометрическихсоотношениях проводили в смеси кипящих растворителей – пропионоваякислота/уксусная кислота/нитробензол (2:1:1).
Реакционную массу разбавляливодой, продукты отфильтровывали в вакууме. Наличие длинноцепныхзаместителей способствовало эффективному выпадению смеси продуктов изводного раствора, что облегчало дальнейшую очистку и избаление от8высококипящих и токсичных растворителей. Выделение целевых продуктов 3a-fпроводили колоночной хроматографией на силикагеле, выходы составили 10-13%(Табл. 1).МПК в водно-мицеллярной среде.Синтез серии амфифильных порфиринов 3a-f был осуществлен также вводно-мицеллярной среде согласно методу, предложенному Bonar-Law R. P.
(J.Org. Chem, 1996, Vol. 61, P. 3623-3634). В данном случае роль мицелл заключаетсяв концентрировании реагентов; они подобны реакционным «микроконтейнерам»,которые сдвигают равновесие в сторону образования целевого порфириногена вобратимой реакции МПК, т.к. по мере роста цепи полипиррольные интермедиаты,более гидрофобные, чем исходные реагенты, преимущественно накапливаются вгидрофобной области мицелл.
Реакцию проводили в водном растворедодецилсульфата натрия (SDS), в качестве кислотного катализатора использовали2%-ную соляную кислоту, окислитель – DDQ. Использование этого подхода даваловыход целевых продуктов 4-5%.Табл. 1. Сравнение выходов порфиринов 3a-f для трех синтетических стратегий.Соединение3a3b3c3d3e3fВыход, 1*, %444556Выход, 2*, %111213131213Выход, 3*, %5554441* МПК по Линдсею в мягких условиях; 2* МПК по Адлеру в смеси органическихрастворителей; 3* МПК в водно-мицеллярной среде.Таким образом, наиболее эффективным для синтеза амфифильныхпорфиринов 4a-f оказался модифицированный метод МПК по Адлеру. Подходотличается более высоким выходом, простотой исполнения, легкостью выделенияи очистки продуктов.Для получения целевых порфиринов 4a-f ацетильную защитную группу впроизводных 3a-f удаляли с выходами 90-95% действием смеси кислот TFA и HClкислот при нагревании до 80°С в течение 24 ч (Схема 1). Использование щелочногогидролиза давало гораздо меньшие выходы при более продолжительном времениреакции (60%, 48 ч).
Отсутствие ацетильной группы в соединениях 4a-fподтверждали с помощью 1Н ЯМР спектроскопии по исчезновению синглетаацетильной группы при 2.25-2.27 м.д. В случае проведения МПК по методу Адлеравыходы целевых порфиринов 4a-f с учетом двух стадий составили 10-12%.На основе соединений 4a-f по стандартным методикам были полученыцинковые, кобальтовые, никелевые и медные металлокомплексы с выходами 8595% (Схема 2).
Индивидуальность и структуру полученных соединений 1, 2, 3-8a-fподтверждали данными ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии и MALDI-TOF массспектрометрии.9Схема 2.Реагенты: i – ацетаты металлов CH2Cl2/MeOH или ДМФА.1.2. Синтез и модификация гидроксилсодержащих мезо-арилпорфириновИзвестно,чтосинтезлабильныхмезо-гидроксифенилпорфириновневозможно осуществить в условиях стандартной конденсации пиррола сбензальдегидами в кислотной среде в присутствии воздуха.
Широко используемымспособомполученияэтихсоединенийявляетсягидролизмезо(метоксифенил)порфиринов с помощью трибромида бора. Данный подход, однако,имеет ряд недостатков, включая многостадийность, дороговизну деметилирующегоагента, низкую растворимость промежуточных соединений и, как следствие,относительно невысокий общий выход. Поэтому разработка эффективных методовсинтеза мезо-гидроксифенилпорфиринов остается весьма актуальной задачей.Описано получение тетразамещенных мезо-гидроксифенилпорфиринов помодифицированному методу Адлера с выходом до 35%. В результате проведенногонамиусовершенствованияэтойметодики5,10,15,20-тетракис(4гидроксифенил)порфирин (ТГФП) 9 был получен с выходом 43%. Конденсациюпиррола с 4-гидроксибензальдегидом проводили в течение 2 ч в кипящей смесинитробензол/пропионовая кислота/уксусная кислота (1:2:1), ТГФП осаждалигексаном с последующей хроматографической очисткой, что позволило намповысить выход по сравнению с литературными данными (Схема 3).Разработанная методика была положена в основу получения амфифильныхнесимметричных порфиринов 10 и 11 с длинноцепными заместителями вфенильных фрагментах.
Смешанно-альдегидную конденсацию 2-х бензальдегидовс пирролом проводили, используя соотношения 4-гидроксибензальдегида и 4-нтетрадецилоксибензальдегида 3:1 и 1:3 (Схема 3). Соединение 10 осаждалигексаном, а 11 – метанолом ввиду их различной растворимости. Выходыпорфиринов 10 и 11 составили 11.8 и 13 %, соответственно, что в 2 раза превышаетвыход, сообщенный Адлером для несимметричных порфиринов. Таким образом,нами была показана эффективность метода МПК в смеси органических кислот инитробензола для синтеза ТГФП и его несимметрично замещенных амфифильных10аналогов 10 и 11, отработана методика получения и подобраны условия выделенияданных порфиринов.МПК в водно-мицеллярной средеАльтернативнымподходомкполучениюамфифильныхмезооксифенилпорфиринов 9-11 является проведение МПК в водно-мицеллярной среде.Выбор этого синтетического подхода основан на литературных данных о том, чтопорфирины с длинноцепными заместителями могут быть легко встроены влипосомы и мицеллы из различных детергентов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
