Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов

Лекция №21.

Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов,

 свертывание и фибринолиз.

Целостность кровеносной системы поддерживает плазменный (коагуляционный) гемостаз. Его осуществление обеспечивается системой свертывания крови.

         В процессе свертывания крови выделяют три фазы: образование протромбиназного комплекса, образование тромбина, образование фибрина.

         Наиболее важное значение для процесса свертывания крови имеют: фактор I (фибриноген), при инициации процессов свертывания переходящий в фибрин; фактор II (протромбин); фактор III (тромбопластин); фаткор IV (ионы кальция) – катализатор всех процессов активации ферментов. При повреждении стенок сосуда и окружающих тканей процесс свертывания запускается тромбопластином, который представляет собой фрагменты поврежденных клеточных мембран. Из тромбопластина синтезируется протромбиназа, которая превращает протромбин в тромбин. Происходит активация тромбоцитов факторами, выделяющимися из поврежденных тканей сосуда, а также малыми количествами тромбина. Затем происходит склеивание (агрегация) тромбоцитов друг с другом и с фибриногеном, содержащимся в плазме крови, и одновременное прилипание (адгезия) тромбоцитов к коллагеновым волокнам, находящимся в стенке сосуда, и поверхностным адгезивным белкам клеток эндотелия. В процесс вовлекается все большее и большее число тромбоцитов, поступающих в зону повреждения. Под влиянием тромбина фибриноген, циркулирующий в крови, превращается в фибрин (нерастворимый фибриллярный белок).  Нити фибрина прилипают к краям раны, образуется сетка, в которой задерживаются форменные элементы крови и в результате образуется кровяной сгусток. Позднее из сгустка вытесняется жидкость, и он превращается в тромб, который препятствует дальнейшей потере крови, он же является барьером для проникновения патогенных агентов.

1. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов

1.1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (дезагреганы)

Рекомендуемые материалы

1.1.1. Средства, снижающие синтез тромбоксана

     А) Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) (кислота ацетилсалициловая)

     Б) Селективные ингибиоры тромбоксансинтетазы (дезоксибен)

     В) Блокаторы тромбоксановых рецепторов (ридогрел)

     1.1.2. Стимуляторы простациклиновых рецепторов (эпопростенол)

     1.1.3. Антагонисты АДФ-рецепторов (тиклопидин, клопидогрел)

     1.1.4. Ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, пентоксифиллин)

     1.1.5. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, эптифибатид,                    тирофибан)

     1.2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

     1.2.1. Антикоагулянты прямого действия (влияющие на факторы свертывания) (гепарин, нандропарин, эноксапарин)

     1.2.2. Антикоагулянты непрямого действия (средства, угнетающие синтез факторов свертывания крови в печени)

     А) Производные 4-оксикумарина (варфарин, аценокумарол)

     Б) Производное индандиона (фениндион)

     1.3. Фибринолитические средства (тромболитики)

     1.3.1. Прямого действия (фибринолизин)

     1.3.2. Непрямого действия (стрептокиназа, уокиназа, стрептодеказа)

     2. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

     2.1. Средства, повышающие агрегацию и адгезию тромбоцитов (этамзилат, серотонин)

     2.2. Средства, повышающие свертывание крови (коагулянты)

     2.2.1. Аналоги витамина К (фитоменадион, викасол)

     2.2.2. Препараты факторов свертывания (фибриноген, тромбин, антигемофильные факторы)

     2.3. Антифибринолитические средства (кислота аминокапроновая, апротинин)

Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов, используются для лечения тромбофлебитов, для профилактики тромбоэмболии, в комплексной терапии инфаркта миокарда, при нарушении микроциркуляции.

Дезагреганты блокируют ЦОГ, что приводит к нарушению синтеза тромбоксана и (в меньшей степени) простациклина (ингибитора агрегации) в тромбоцитах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, сохраняющийся несколько дней. Ацетилсалициловая кислота ингибирует ЦОГ необратимо. Заново ЦОГ тромбоциты не синтезируют, она восполняется только в процессе образования новых клеток.

Ингибиторы тромбоксансинтетазы избирательно угнетают активность данного фермента и снижают синтез тромбоксана. Однако данная группа препаратов малоэффективна и в практической медицине применяется в сочетании с другими дезагрегантами.

Блокаторы тромбоксановых рецепторв препятствуют стимулированию данных рецепторов тромбоксаном, вследствие чего происходит снижение агрегации тромбоцитов.

Стимулятор простациклиновых рецепторов эпопростенол действует кратковременно, вводится инфузионно и применяется при проведении гемодиализа.

Антагонисты АДФ-рецепторов селективно ингибируют связывание АДФ с рецепторами на мембране тромбоцитов, что приводит к снижению содержания ионов кальция в клетках, нарушается связывание специфических гликопротеинов с фибрином. Происходит снижение агрегации томбоцитов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы значительно повышают содержание в тромбоцитах цАМФ, уменьшая тем самым концентрацию кальция в клетках. Кроме того, дипиридамол потенцирует действие простациклина; аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяюшим действием.

Антагонисты гликопротеиновых рецепторов блокируют соответствующие рецепторы мембран тромбоцитов и препятствуют их связыванию с фибрином.

Антикоагулянты прямого действия воздействуют на факоры свертывания крови, нарушая процесс сверьывания. Гепарин считается активатором антитромбина III. В результате нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывающую систему крови, нарушается переход протромбина в тромбин, ингибирует тромбин. Низкомолекулярные гепарины нарушают превращение протромбина в тромбин, но тромбин не ингибируют.

Антикоагулянты непрямого действия нарушают превращение витамина К в активную форму, что приводит к угнетению ряда факторов свертывания крови. Все препараты данной группы характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта.

Фибринолитические средства способны растворять уже образовавшиеся тромбы. Они активируют физиологическую систему фибринолиза и применяются для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, при эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникших тромбах.

Средства, повышающие агрегацию и адгезию тромбоцитов, действуют сходно с естественными метаболитами-стимуляторами агрегации.

Срадства, повышающие свертывание крови (коагулянты), применяются для остановки кровотечений. Для этого используются факторы свертывания крови.

Викасол и фитоменадион необходимы для синтезе в печени протромбина и ряда факторов свертывания крови. Их назначают при гипопротромбинемии.

Антифибринолитические средства применяются при повышении активности системы фибринолиза, которая может стать причиной кровотечений. Это отмечается после травм, хирургических вмешательствах, при циррозе печени, маточных кровотечениях, передозировке фибринолитических средств.

Лекция №22.

Мотивация: Знание препаратов данной группы наиболее важно для лечения эндокринных заболеваний: сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, нарушений минерального обмена и функций гипофиза.

Гормоны – это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (кровь, лимфа) доставляются к клеткам-мишеням, где оказывают свое моделирующее действие. Гормоны обладают рядом общих свойств: высокая биологическая активность, дистантный характер действия, строгая специфичность действия. По химическому строению все гормоны делятся на три класса:

1. Пептидные гормоны

2. Стероидные гормоны

3. Аминокислотные гормоны

Гормоны, связываясь со специфическими рецепторами на мембране клеток, активируют системы ферментов, запускающие определенные биохимические реакции и вызывающие биологические эффекты.

Стероидные гормоны имеют еще один, геномный, механизм действия. Будучи высоко липофильными соединениями, они легко проникают внутрь клетки, где соединяются со специфическим рецептором и транспортируются к ядру. Далее гормон отщепляется от рецептора и проникает в ядро, где воздействует на генетический аппарат клетки. Под влиянием гормона активируется или блокируется определенный ген-мишень, что приводит к синтезу специфической иРНК и синтезу белка, который, попадая в кровь и лимфу, достигает органов-мишеней и оказывает метаболический эффект. Реализация геномного механизма действия требует достаточно большоговремени, поэтому эффект будет отсроченным.

         Эндокринная система является весьма лабильной, чутко реагируя на происходящие изменения гомеостаза. Данная подвижность обеспечивается сложными взаимоотношениями гипофиза с выше- и нижестоящими структурами. Выработка гормонов осуществляется не постоянно, а по мере надобности, так как это весьма энергозатратный процесс. Синтез гомонов регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. 

         Гипоталамус – структура головного мозга, выполняющая ряд важнейших функций, одной из которых является выработка рилизинг-факторов. Это вещества белковой природы, одни из которых обладают активирующими свойствами (либерины), а другие – ингибирующими (статины). Рилизинг-факторы поступают в гипофиз, где активируют или блокируют синтез тропных гормонов. Эти тропные гормоны также являются пептидами и предназначены для регуляции работы определенной, подчиненной им железы-мишени, которая синтезирует конкретный эффекторный гормон. Важное значение в регуляции синтеза гомонов имеет принцип отрицательной обратной связи.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА

В настоящее время получен ряд препаратов, аналогов релизинг-факторов, применяемых в качастве заместительной терапии: рифатироин (аналог тиреолиберина); гонадорелин, реупролид и нафарелин (аналоги гонадорелина – либерина гонадотропных гормонов); соматостатин и октреотид (аналоги соматостатина); серморелин (аналог соматорелина).

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА

         Гипофиз состоит из тре долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доля объединяются понятием аденогипофиз, задняя доля получила название нейрогипофиз. В аденогипофизе вырабатываются тропные гормоны: адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), лактотропный гормон (ЛТГ), гонадотропные гормоны (фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ)). В нейрогипофизе – окситоцин и антидиуретический гормон (вазопрессин).

         Препараты гормонов гипофиза используются тоже в качестве заместительной терапии.

         СТГ вызывает выраженное ускорение линейного (в длину) роста длинных трубчатых костей конечностей, усиливает синтез белка и тормозит его распад, а также способствует снижению отложения подкожного жира, усилению сгорания жира и увеличению соотношения мышечной массе к жировой. При гипопродукции СТГ развивается карликовость, а при его гиперсекреции – акромегалия и гигантизм. Для коррекции карликовости применяется соматотропин (аналог СТГ), для лечения акромегалии и гигантизма используются соматостатин и октреотид (аналоги соматостатина).

         Антидиуретический гормон контролирует реабсорбцию воды в дистальных канальцах почек.

         Окситоцин предназначен для стимуляции родовой деятельности путем усиления сократительной активности миометрия.

ПРЕПАРАТЫ ЩИТОВИДНОЙ И ПАРАЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗ

         В щитоыидной железе вырабатываются трийодтиронин и тетрайодтиронин (тироксин). Тиреоидные гормоны стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей. Повышают потребность тканей в кислороде. Увеличивают системное артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений. Повышают уровень глюкозы в крови, усиливают глюкогенез и тормозят синтез гликогена в печени и в скелетных мышцах. Усиливают захват и утилизацию глюкозы клетками, повышая активность ключевых ферментов гликолиза. Активируют липолиз и тормозят образование и накопление жира. В малых концентрациях они оказывают анаболическое действие. В больших концентрациях тиреоидные гормоны оказывают выраженное катаболическое действие, вызывая усиленный распад белков и торможение их синтеза.

         При недостаточной выработке тиреоидных гормонов развивается гипотиреоз (микседема, кретинизм), для лечения которого применяют средства заместительной терапии: препараты йода, Л-тироксин, трийодтиронин.

         При избытке гормонов развивается гипертиреоз (базедова болезнь), для лечения которого применяются антитиреоидные средства. Производные имидазола нарушают синтез гормонов щитовидной железы, блокируя йодпероксидазу – фермент, принимающий участие в синтезе этих гормонов. Во время лечения по мере уменьшения симптомов гипертиреоза, дозу препаратов снижают до поддерживающей, которую пациенты продолжают принимать 1,5-2 года. После достижения эутиреоидного состояния назначают заместительную терапию левотироксином натрия, для предотвращения гипотиреоза.

Радиоактивный йод при введении в быстро проникает в ткань щитовидной железы и аккумулируется в фолликулах. Происходит некроз клеток фолликулов щитовидной железы с последующим замещением ее ткани фиброзным рубцом. В результате количество железистых клеток уменьшается и синтез гормонов ослабевает. Эффект радиоактивного йода развивается медленно и проявляется лишь через 1 месяц после введения, достигая максимума к 3-му месяцу.

Редко применяются калия перхлорат и йопановая кислота.

         Кальцитонин – гомон, вырабатываемый фолликулами щитовидной железы. Его главная функция – снижение концентрации кальция в плазме крови за счет его перераспределения в органы и ткани и предупреждение декальсификации костей.

         Паратиреоидин (паратгормон) вырабатывается в паращитовидных железах. Его основная функция – регуляция кальций-фосфорного обмена (поддержание необходимой концентрации кальция в крови). Реализуя свою основную функцию, паратгормон извлекает кальций из мышц и переносит в плазму крови.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

         В поджелудочной железе вырабатываются два гормона: глюкагон (α-клетки) и инсулин (β-клетки). Главная роль глюкагона – увеличение концентрации глюкозы в крови, одна из основных функций инсулина – снижение концентрации глюкозы в крови.        

         Пусковым фактором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови. Глюкоза проникает в β-клетки поджелудочной железы, активируя секрецию инсулна в кровь. Инсулин из крови проникает внутрь клеток, где активирует мембранные белки-переносчики, предназначенные для транспорта глюкозы из крови в клетку. Попавшая в клетку глюкоза подвергается утилизации. В гепатоцитах инсулин активирует гликогенсинтетазу, запуская синтез гликогена.

         При недостатке инсулина развивается сахардый диабет. В крови возникает избыток глюкозы, а клетки при этом испытывают ее дефицит. Страдает энергетическое снабжение клеток, нарушается метаболизм углеводов. Для лечения сахарного диабета применяются препараты инсулина и пероральные сахароснижающие средства.

         По продолжительности действия на организм различают:

1. Ультракороткий инсулин вводится строго перед едой подкожно или внутримышечно или сразу после еды, и начинает свое действие практически мгновенно. Продолжительность действия составляет 3-4 часа («Апидра», «Хумалог», «Ново-рапид»).

2. Короткий инсулин вводится перед едой подкожно или внутримышечно, и начинает свое действие спустя 15 минут. Продолжительность действия составляет 6-8 часов, в зависимости от введенной дозы («Актрапид», «Хумулин Регуляр», «Росинсулин Р»).

3. Инсулин средней длительности начинает воздействие на организм спустя 1-3 часа после еды. Период воздействия составляет 10-24 часов («Протафан», «Хумулин НПХ», «Росинсулин С»).

4. Инсулин пролонгированного воздействия действует на организм достаточно длительное время. Пациент вводит дозу один-два раза за день. Действие гормона начинается спустя четыре часа после введения («Лантус», «Левемир»).

5.  Инсулин комбинированного типа («Ново-микс», «Хумалог-микс», «Хумулин-МЗ»).

Инсулины хранятся в холодильнике при температуре 2-8 градусов по цельсию. Перед инъекцией необходимо нагреть инсулин до комнатной температуры или температуры тела. Инсулины пролонгированного действия и комбинированного типа необходимо взболтать. Инъекция проводится в подкожную жировую клетчатку с помощью инсулинового шприца или специального инъектора. Места инъекций необходимо чередовать (расстояние между инъекциями должно быть не менее 3 см). Игла вводится под углом 90 градусов к кожным покровам взрослым, детям – под углом 60 градусов. После введения инсулина нужно досчитать до 10 и затем вынуть иглу.

         Среди применяемых в настоящее время пероральных сахароснижающих препаратов выделяют шесть групп: препараты сульфанилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, тиазолидиноны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы дипептидилпептидазы-IV.

Препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина (связываясь с сульфаниламидными рецепторами бета-клеток).

Бигуаниды (метформин) активируют транспорт глюкозы в клетки «в обход» инсулиновых рецепторов (за счет прямой активации глюкозных транспортеров в мембранах клеток), уменьшают продукцию глюкозы из гликогена в печени и замедляют всасывание углеводов в кишечнике, подавляют глюконеогенез.

Меглитиниды стимулируют бета-клетки, но действуют на рецпеторы, отличные от сульфонилмочевинных. Их эффективность превосходит препараты сульфонилмочевины, но стимуляция бета-клеток происходит только в присутствии глюкозы.

Люди также интересуются этой лекцией: Высокая печать.

Тиазолидиноны действуют аналогично бигуанидам (активируя глюкозные транспортеры другого типа в мембранах клеток), но имеют другие ткани-мишени (поэтому могут применяться совместно с метформином), уменьшают продукцию глюкозы из гликогена в печени.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы затрудняют проникновение простых углеводов в кровь из тонкого кишечника, тем самым оказывая влияние на уровень сахара в крови после приёма пищи.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-IV ингибируют фермент, расщепляющий глюкагоноподнобный пептид 1 (ГПП-1), повышая тем самым его уровень в крови. ГПП-1 относится к семейству инкретинов и оказывает комплекс эффектов на островковый аппарат поджелудочной железы. Среди этих эффектов - стимуляция секреции инсулина, подавление секреции глюкагона.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ

         В мозговом веществе надпочечников вырабатывается адреналин – трансмиттер симпатической нервной системы.

         В корковом веществе надпочечников вырабатываются минералокортикоиды, глюкокортикоиды и половые гормоны.