Сердечные гликозиды

Лекция №16.

Сердечные гликозиды. Противоаритмические лекарственные средства.

Мотивация: Широкая распространенность таких заболеваний сердца как сердечная недостаточность и нарушения сердечного ритма требуют от медицинского работника знания механизмов фармакологического действия кардиотонических и противоаритмических лекарственных средств.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (СГ) – безазотистые соединения растительного происхождения, которые по химическому строению относятся к классу гликозидов. В медицинской практике они уже более двух столетий используются как кардиотонические средства. Источником их получения являютя наперстянка, ландыш, строфант и др.

         Эффекты воздействия гликозидов на сердечную мышцу:

1. Положительное инотропное действие – увеличение силы сердечных сокращений

2. Отрицательное хронотропное действие – уменьшение частоты сердечных сокращений

3. Отрицательное дромотропное действие – замедление проводимости в миокарде

4. Положительное батмотропное действие – увеличение возбудимости миокарда

Рекомендуемые материалы

Механизм положительного инотропного действия. СГ блокируют натрийкалийАТФазу, а так как данный фермент выводит из клетки ионы кальция, то внутри клетки повышается их концентрация. Высокая концентрация кальция в клетке усиливает образование актин-миозиновых комплексов, что приводит к мышечному сокращению. Повышение концентрации натрия в клетке активирует мембранный натрий/кальциевый обменник, который выводит натрий из клетки, но строго в обмен на кальций, еще больше возрастает концентрация кальция внутри клетки, мышечные сокращения усиливаются. СГ незначительно блокируют кальцийАТФазу эндоплазматического ретикулума, который является местом депонирования кальция внутри клетки. Это приводит к еще большему возрастанию концентрации ионов кальция внутри клетки и усилению мышечных сокращений.

Механизм отрицательного хронотропного действия. При увеличении силы сердечных сокращений возрастает ударный объем, то есть кровь во время систолы выбрасывается под большим давлением. Это приводит  к стимуляции барорецепторов в дуге аорты, возникает поток афферентных импульсов к центрам блуждающих нервов, от которых по эфферентным парасимпатическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца. ЧСС уменьшается. Кроме того СГ стимулируют центры блуждающих нервов, проникая в продолговатый мозг и возбуждая хеморецепторы сердца, от которых возникает поток восходящих импульсов к центрам блуждающих нервов. В ответ на эти воздействия по эфферентным парасимпатическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца. ЧСС уменьшается.

Механизм отрицательного дромотропного действия. Блокада натрийкалийАТФазы приводит к потере клеткой ионов калия, в результате удлиняется процесс реполяризации, увеличивается эффективный рефрактерный период, проводимость замедляется. Кроме того рефлектороное и прямое возбуждение центров блуждающих нервов приводит к уменьшению атриовентрикулярной проводимости.

Механизм положительного батмотропного действия. Переполнение клетки ионами натрия и кальция приводит к увеличению заряда мембраны, соответствующему потенциалу покоя. Как следствие – укорочение интервала до критического уровня деполяризации, а чем меньше этот интервал, тем большее количество возбуждающих импульсов его могут преодолеть и вызвать деполяризацию. Данное действие проявляется как токсический эффект СГ, образуются очаги возбуждения, возникают экстрасистолы и пароксизмальная тахикардия.

Лечение сердечными гликозидами начинают с больших доз, назначаемых больным в течение 3-6 дней (фаза насыщения), до получения четкого терапевтического эффекта: уменьшения застойных явлений, устранения отеков, одышки, улучшения самочувствия больного. Затем дозу уменьшают и назначают поддерживающие дозы (фаза поддержания), обеспечивающие эффективную и безопасную терапию, при учёте индивидуальных особенностей больного.

Наряду с вышеописанными кардиальными эффектами действие СГ распространяется и на другие ткани и органы. Наиболее значимые влияния они оказывают на почки и ЦНС.

СГ обладают слабым диуретическим действием, обусловленным усилением клубочковой фильтрации на фоне увеличения сердечного выброса, а также в результате прямого действия на почки, которое заключается в ослаблении реабсорбции ионов натрия и воды из-за блокады натрийкалийАТФазы намембране клеток почечных канальцев.

На ЦНС СГ оказывают седативное действие. Оно особенно выражано у препаратов горицвета и ландыша.

Побочные эффекты сердечных гликозидов.

Кардиальные: нарушение сердечной деятельности - брадикардия, которая возникает вследствие усиления тормозящих влияний блуждающего нерва на синусный узел. В последующем, в связи с повышением возбудимости и угнетением проводимости, появляются экстрасистолии, блокады, может наблюдаться резкое учащение сокращений желудочков с переходом в фибрилляцию и мерцание. Развивается углубление недостаточности кровообращения, учащение приступов стенокардии.

Внекардиальные: 1) диспепсия, 2) нарушение зрения: выпадение полей зрения,ореол вокруг предметов, уменьшение или увеличение предметов, восприятие окружающего в желтом цвете; 3) расстройства ЦНС: головная боль, страх, бред, галлюцинации, мышечная слабость, судороги.

Основные фармакокинетические показатели СГ.

В результате передозировки СГ или недостатке белка в плазме крови (гипопротеинемии) развивается интоксикация. Характерными признаками интоксикации СГ являются тахикардия (после нормализации ЧСС или брадикардии), желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия; анорексия, боли в животе, тошнота рвота; головная боль, головокружение, депрессия, снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, слепота.

С целью фармакологической коррекции интоксикации СГ применяют препараты калия, что обусловлено способностью ионов калия восстанавливать активность натрийкалийАТФазы. В качестве антидотов вводят препараты, связыающие ионы кальция: унитиол, ЭДТА (этилендиамиттетрауксусная кислота). При выраженной брадикардии назначают атропин, при тахикардии – β-адреноблокаторы.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Чтобы понять механизмы действия антиаритмических лекарственных средств необходимо рассмотреть потенцал действия клеток миокарда.

Сами кардиомиоциты не генерируют электрические импульсы, однако чутко реагируют на импульсы, приходяшие по проводящей системе. В состоянии покоя клетки миокарда имеют заряд, причем внутренняя сторона их мембраны заряжена отрицательно (-70-90 мВ). Во время врзбуждения по медленным натриевым каналам внутрь входят ионы натрия, обеспечивая увеличение заряда мембраны до уровня в -40-50 мВ, который получил название критический уровень деполяризации. При таком заряде мембраны открываются потенциалзависимые натриевые каналы, в клетку врывается натрий, возникает деполяризация клеточной мембраны. На эту фазу приходится сердечная систола. Затем клетка стремится вернуть отрицательный заряд, наступает фаза медленной реполяризации или начало реполяризации, которое обусловлено выходом из клетки ионов калия. Это приводит к тому, что заряд мембраны понемногу снижается, находясь в диапазоне от 0 до +10 мВ. При таком заряде мембраны открываются потенциалзависимые кальциевые каналы и медленные натриевые каналы, и выходящему току калия начинает противодействовать входящий ток кальция и натрия. Наступает фаза плато, во время которой заряд мембраны снижается очень медленно, находясь практически на одном уровне. При заряде мембраны примерно -10 мВ кальциевые и натриевые каналы закрываются, входящий ток прекращается. Наступает фаза быстрой реполяризации, характеризующаяся быстрым выходом калия из клетки, что приводит к восстановлению заряда мембраны до исходного уровня. Несмотря на это, распределение ионов снаружи и внутри клетки не соответствует нормальному: калия много снаружи, а натрия – внутри. В этот момент активируется натрийкалийАТФаза, которая переносит натрий из клетки наружу в обмен на калий, восстанавливая физиологичное соотношение электролитов на клеточной мембране. Завершающим этапом потенциала действия кардиомиоцитов является фаза медленной деполяризации. Она возникает потому, что клетки миокарда имеют поры, через которые по градиенту концентрации ионы натрия проникают внутрь клетки, и постепенно начинается деполяризация.

При нарушениях возбудимости, проводимости и автоматизма миокарда могут возникать аритмии. Аритмия – это любой сердечный ритм, отличающийся от нормального по частоте, регулярности, источнику, связи или последовательности возбуждения предсердий и желудочков.

Классификация антиаритмических средств:

1. Мембраностабилизирующие средства (блокаторы натриевых каналов)

1.1. Класс IA – хининоподобные средства (хинидин, прокаинамид, аймалин, дизопирамид)

1.2. Класс IB – местные анестетики и близкие к ним (лидокаин, тримекаин, апрендин, бумекаин, фенитоин)

1.3. Класс IC – другие средства (аллапинин, этацизин, морацизин, пропафенон)

2. β-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол, карведилол)

3. Средства, увеличивающие потенциал действия (блокаторы калиевых каналов) (амиодарон, ибутилид, нибентан, соталол)

4. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем)

"Маркетинговая среда" - тут тоже много полезного для Вас.

Мембраностабилизирующие средства класса IA блокируют быстрые натриевые каналы в фазу деполяризации клеточной мембраны, замедляя скорость деполяризации и проведения импульсов. Кроме того, блокируя калиевые каналы, уменьшают выход ионов калия в фазу быстрой реполяризации, что приводит к удлинению рефрактерного периода. Лекарственные средства данной группы имют самый широкий спектр действия. Они уменьшают возбудимость, проводимость, автоматизм сердечной мышцы и мало влияют на ее сократимость. Применяются при различных формах наджелудочковых и желудочковых аритмий.

Мембраностабилизирующие средства класса IВ в определенной степени блокируют быстрые натриевые каналы в фазу деполяризации клеточной мембраны, замедляя деполяризацию. Одновременно ускоряют выход калия в фазу быстрой реполяризации, существенно укорачивая рефрактерный период, что значительно уменьшает продолжительность потенциала действия. При этом увеличивается возбудимость миокарда. Однако лекарственные средства этой группы блокируют натриевые каналы в фазу медленной деполяризации и отсрочивают наступление следующего потенциала действия. Таким образом, потенциал действия и рефрактерный период укорачиваются, но количество потенциалов действия становится меньшим. Препараты этой оруппы обычно используются для лечения желудочковых аритмий.

Мембраностабилизирующие средства класса IС блокируют быстрые натриевые каналы в фазу деполяризации клеточной мембраны, не влияя при этом на фазы реполяризации. Применяются, главным образом при желудочковых аритмиях.

β-адреноблокаторы устраняют влияние симпатической нервной системы на миокард. В результате происходит замедление синусового ритма и предсердно-желудочковой проводимости, удлинение фазы плато, стабилизация медленной деполяризации. Применяются для купирования пароксизмальной тахикардии при мерцании и трепетании предсердий.

Блокаторы калиевых каналов блокирут калиевые каналы в фазу плато и фазу быстрой реполяризации, удлиняя тем самым реполяризацию, а значит, увеличивают рефрактерный период и потенциал действия в целом. Применяются при наджелудочковых и желудочковых пароксизмальных тахикардиях, при мерцании и трепетании желудочков. Отличительной особенностью амиодарона является способность блокировать глюкагоновые рецепторы в миокарде, что снижает возбудимость и сократимость сердечной мышцы.

Блокаторы кальциевых каналов блокируют медленный ток кальция в клетку, что снижает активность гетеротропных очагов возбуждения. Кроме того, снижают ЧСС и замедляют проводимость. Применяются для лечения наджелудочковых аритмий, для купирования наджелудочковой пароксизмальной тахикардии.