Коронаролитические, гипохолистеринемические средства

Лекция №17.

Коронаролитические, гипохолистеринемические средства.

Мотивация: Ишемическая болезнь сердца и ее осложнения являются наиболее частыми причинами инвалидности и смертности населения в настоящее время. Поэтому каждому медицинскому работнику необходимо знание препаратов, применяемых для купирования и лечения ИБС.

Коронаролитическими называют лекрственные средства, применяемые для лечения ишемической болезни сердца (ИБС). В настоящее время летальность от острых форм этого заболевания занимает первое место в мире. В основе развития ИБС лежит несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и тем его количеством, которе поступает с кровью по коронарным артериям, снабжающим сердце. Основными причинами этого несоответствия являются: склероз коронарных артерий (когда 75% и более просвета сосудов закупорено склеротической бляшкой), чрезмерная физическая или/и психическая нагрузка на сердце, анатомическое несоответствия и др. В результате указанного несоответствия возникает гипоксия определенных участков миокарда с последующим развитием ишемии. Прогрессирование патологического процесса ведет к некротическим изменениям этого участка – инфаркту миокарда. Поэтому главной задачей медикаментозного лечения стенокардии является предотвращение или отсрочивание инфаркта миокарда.

Факторы, способствующие развитию ИБС: гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, низкая физическая активность, курение и злоупотребление алкоголем.

Классификация ИБС по клиническим формам:

1. Внезапная коронарная смерть (с успешной реанимацией или без нее)

2. Стенокардия (храктеризуется болезненными ощущениями или чувством дискомфорта за грудиной)

- стенокардия напряжения

Рекомендуемые материалы

- впервые возникшая стенокардия напряжения

- стабильная стенокардия напряжения

- нестабильная стенокардия

- вазоспастическая стенокардия

3. Инфаркт миокарда

4. Постинфарктный кардиосклероз

5. Нарушения сердечного ритма

6. Сердечная недостаточность

Каждая из существующих форм ИБС нуждается в индивидуальном фармакотерапевтическом подходе. Медикаментозное лечение играет наиболее существенную роль при стенокардии и инфаркте миокарда.

Логично предположить, что лечение стенокрдии должно быть направлено на устранение несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его потреблением. Фармаклогические пути ликвидации ишемии миокарда:

1. Снижение потребности миокарда в кислороде

2. Увеличение доставки кислорода к сердцу

3. Оптимизация метаболизма в миокарде

4. Улучшение микроциркуляции в глубоких слоях миокарда, так как они наиболее подвержены ишемии

Наиболее физиологичным в лечении стенокардии является путь увеличения доставки кислорода к миокарду, но зачастую на практике это осуществить невозможно, поскольку основной причиной ИБС является атеросклероз, когда просвет сосудов механически закрыт бляшкой.

         Снижение потребности миокарда в кислороде нефизиологично, так как сделать это можно только ослабив работу сердца, из-за чего может возникнуть гипоксия  и ишемия различных органов. Однако на практике данный фармакотерапевтический подход сотается первостепенным.

Классификация антиангинальных лекарственных средств:

1. Лекарственные средства, снижающие потребность миокарда в кислороде

1.1. Органические нитраты (нитроглицерин, тринитролонг, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат и др.)

1.2. β-адреноблокаторы

1.2.1. Неселективные β1- и β2-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол)

1.2.2. Селективные β1-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол)

1.3. Блокаторы медленных кальциевых каналов

1.3.1. Производные фенилалкиламина (верапамил)

1.3.2. Производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин)

1.3.3. Производные бензодиазепина (дилтиазем)

2. Лекарственные средства, увеличивающие приток крови и кислорода к миокарду

2.1. Валидол

2.2. Коронаролитические средства (карбокромен, теофиллин, папаверин, дротаверин)

2.3. Антиангинальные средства разных групп (амиодарон, дипиридамол)

3. Лекарственные средства, оптимизирующие метаболические процессы в миокарде (инозин, триметазидин, мельдоний)

Действие органических нитратов начинается с гидролиза молекул и высвобождения оксида азота, который в миоцитах стимулирует гуанилатциклазу, способствующую синтезу цГМФ. Накопившийся цГМФ способствует активации кальциймагнийАТФазы, которая осуществляет вывод ионов кальция из клетки. В результате происходит снижение количества акто-миозиновых комплексов, и гладкая мускулатура кровеносных сосудов расслабляется. Расслабление венозных сосудов приводит к уменьшению преднагрузки на сердце, уменьшается потребность миокарда в кислороде. Расслабление артерий приводит к уменьшению постнагрузки на сердце и снижению потребности сердца в кислороде. Расширение коронарных артерий приводит к увеличению притока крови и кислороад к миокарду. Раскрытие коллатералей в миокарде приводит к улучшению кровоснабжения эндокарда, который больше всего подвержен ишемии. Однако после применения нитратов может возникнуть ряд побочных эффектов: повышение внутричерепного давления, метгемоглобинообразование, синдром отдачи (рикошета), развитие толерантности.

β-адреноблокаторы блокируют β1-адренорецепторы миокарда, в результате угнетается аденилатциклаза и уменьшается количество цАМФ, снижается вход кальция внутрь клеток, уменьшается частота и сила сердечных сокращений. β-блокаторы угнетают сосудодвигательный центр за счет блокады β1-адренорецепторов в активирующей части сосудодвигательного центра, уменьшают выработку ренина за счет блокады β1-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к снижению артериального давления и уменьшению нагрузки на сердце. В результе снижается потребность миокарда в кислороде.

Блокаторы медленных кальциевых каналов блокируют кальциевые каналы на мембране клеток гладкой мускулатуры сосудов и сердца, нарушают вход ионов кальция в клетку и понижают концентрацию ионов кальция в клетке, в результате чего гладкие мышцы сосудов расслабляются, увеличивается доставка кислорода к сердцу, понижается АД, уменьшается ЧСС и сила сердечных сокращений. При этом препараты разных групп имеют неодинаковую тканевую тропность эффекта. Производные фенилалкиламина и бензодиазепина в большей степени влияют на миокард и снижение потребности миокарда в кислороде в данном случае обусловлено прямым ослаблением работы сердца. Производные дигидропиридина преимущественно влияют на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к их расширению, снижению артериального давления и уменьшению постнагрузки на миокард. Как следствие, понижается потребность миокарда в кислороде. Кроме того, они расширяют коронарные сосуды, увеличивая доставку крови и кислорода к сердцу. Блокаторы медленных кальциевых каналов также ослабляют агрегацию тромбоцитов, поскольку снижают в них концентрацию ионов кальция. Кровь становится менее вязкой и легче перекачивается по организму.

Валидол содержит раствор ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты. Ментол стимулирует холодовые рецепторы в ротовой полости. Возбуждение этих рецепторов приводит к рефлекторному расширению коронарных сосудов. Эффективность валидола невысока.

В основе механизма действия коронаролитических средств лежит ингибирование фосфодиэстеразы в клетках гладкой мускулатуры коронарных артерий. Это приводит к накоплению цАМФ и активации кальцийАТФазы эндоплазматического ретикулума. Количество ионов кальция в цитоплазме понижается, происходит расслабление коронарных сосудов и увеличение притока крови к миокарду. Эффективность препаратов данной группы невелика.

Амиодарон обладает преимущественно антиаритмическим действием. Однако, он находит широкое применение в лечении стенокардии, особенно при тех формах, которые сочетаются с аритмиями. Он способствует уменьшению работы сердца и снижению потребности миокарда в килороде.

Дипиридамол конкурентно ингибирует аденозиндезаминазу, способствуя накоплению аденозина, участвующего в регуляции коронарного кровотока, а также способности тромбоцитов к агрегации и адгезии. Блокирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание в клетках цАМФ, понижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей и артериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток; повышает концентрацию аденозина и синтез АТФ в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает ОПСС, понижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз).

Инозин оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде, улучшает коронарное кровообращение.

Триметазидин оказывает антиангинальное, коронародилатирующее, антигипоксическое и гипотензивное действие.

Мельдоний восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения; оказывает также тонизирующее влияние. В результате его применения повышается устойчивость организма к нагрузкам и способность быстро восстанавливать энергетические резервы.

Гиполипидемические средства – лекарственные препараты, предназначенные для коррекции нарушений липидного обмена, главным образом для профилактики и лечения атеросклероза. Липидный обмен включает в себя весь комплекс метаболических превращений жиров, как попадающих в организм спищей, так и синтезированных в самом организме.

Ключевым химическим компонентом в патогенезе атеросклероза является холестерин. В организме человека холестерин выполняет ряд важных функций. Он необходим для синтеза желчных кислот и стероидных гормонов, обеспечивает стабильность клеточных мембран, играет важную роль в деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы. Холестерин может синтезироваться в организме самостоятельно или поступать с пищей.

Липиды не растворимы в воде, поэтому транспортируются в организме  с помощью белков-переносчиков в виде липопротеинов. У липопротеинов плазмы наблюдается различное соотношение липидов и белка в составе цастиц. Они различны по плотности и выполняют различные функции.

Виды липопротеинов:

1. Хиломикроны (ХМ). Образуются в клетках кишечника и переносят экзогенный жир из кишечника в ткани (в основном в жировую ткань) и транспортируют экзогенный холестерин из кишечника в печень. Неатерогенны.

2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП). Образуются в печени и транспортируют эндогенный жир, синтезированный в печени из углеводов, в жировую ткань. Атерогенны.

3. Липопротеины низкой плотности (ЛНП). Образуются в кровеносном русле из ЛОНП и транспортируют эндогенный холестерин в ткани. Высоко атерогенны.

4. Липопротеины высокой плотности (ЛВП). Образуются в печени и переносят холестерин из тканей в печень, а далее холестерин выводится с желчью. Антиатерогенны.

Пусковым звеном патогенеза атеросклероза являются любые отклонения от нормы в химической структуре ЛОНП, ЛНП или в среде их нахождения. Модифицированные липопротеины воспринимаются организмом как чужеродные агенты и поглощаются макрофагами. Макрофаги переполняются липопротеинами и оседают на стенку сосуда, проникая под эпителий в интиму. Там макрофаг лопается и ибразуется пенистая клетка, которая является основой холестериновой бляшки. Далее в этом месте разрастается соединительная ткань, что ведет к образованию атеросклеротических бляшек. Подобные изменения приводят к нарушению гемодинамики, гипоксии и ишемии органов и тканей.

         Для лечения атеросклероза применяются следующие классы гиполипидемических средств:

1. Секвестранты желчных кислот (холестирамин, холестипол)

2. Статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин, ловастатин)

3. Фибраты (клофибрат, безафибрат, гемфиброзил)

4. Кислота никотиновая

Обратите внимание на лекцию "31 Диета при остром энтероколите".

5. Пробукол

     Секвестранты желчных кислот в кишечнике соединяются с желчными кислотами и выводят их из организма с калом. Недостаток желчных кислот нарушает всасывание липидов. В организме возникает нехватка холестерина, и компенсаторно увеличивается образование ЛВП, доставляющих холестерин из сосудов в печень.

            Статины нарушают синтез холестерина. При длительном применении статинов синтез эндогенного холестерина снижается на 35-40 %. Организм старается компенсировать недостаток холестерина всеми способами. В первую очередь это достигается за счет снижения ЛНП и увеличения ЛВП, которые транспортируют холестерин из сосудов впечень для нужд организма. Содержание холестерина в крови и сосудах уменьшается, ослабляется липидное наполнение очагов атеросклеротических процессов.

         Фибраты активируют липопротеинлипазу в печени и плазме крови. Данный фермент отщепляет часть триглицеридов от ЛНП. В результате этой реакции образуются ЛВП, которые обладают антиатерогенным действием. Фибраты на 20-30 % менее эффективны, чем статины.

         Кислота никотиновая при длительном применении снижает количество ЛНП и повышает плазменный уровень ЛВП. Однако, несмотря на достаточно высокую эффективность, применение никотиновой кислоты в качестве гиполипидемического средства ограничено из-за большого количества побочных эффектов.

         Пробукол является антиоксидантом. Он угнетает окислительную модификацию ЛНП, что снижает их атерогенность.