Лекции №3.

Лекарственные средства, влияющие на передачу возбуждения в холинергических синапсах.

           Препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть система­тизированы следующим образом.

Классификация.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы:

· м-,н-холиномиметики:

- карбахолин.

· м-,н-холиноблокаторы:

- циклодол.

2. Антихолинэстеразные средства:

· Обратимого действия:

- физостигмина салицилат;

Рекомендуемые материалы

- прозерин;

- галантамина гидробромид;

- пиридостигмина бромид.

· Необратимого действия:

- армин.

3. Реактиваторы холинэстеразы:

- дипироксим;

- изонитрозин;

- аллоксим.

4. Средства, влияющие на м-холинорецепторы:

· м-холиномиметики:

- пилокарпина гидрохлорид;

- ацеклидин.

· м-холиноблокаторы: 

- атропина  сульфат;  

- скополамина  гидробромид;

- платифиллина  гидротартрат;  

- метацин;

- гоматропина гидробро­мид;

- экстракт красавки;

- пирензепин;

- ипратропия бромид.

 

5. Средства, влияющие на н-холинорецепторы:

· н-холиномиметики:

- цититон;

- лобелина гидрохлорид.

· н-холиноблокаторы:

Ганглиоблокирующие средства:

- бензогексоний;

- пентамин;

- гигроний;

- пирилен;

- арфонад.

             Курареподооные средства (миорелаксанты):

- тубокурарина хлорид;

- панкурония бромид;

- пипекурония бромид;

- дитилин;

- мелликтин.

Лекарственные средства, влияющие на мускарин- и никотинчувствительные холинорецепторы.

Лекарственные стредства, стимулирующие м- и н- холинорецепторы (м,н – холиномиметики).

          К веществам этой группы относятся ацетилхолин (АХ) и его аналоги. В качестве лекар­ственного препарата его практически не применяют, т.к. действует очень крат­ковременно (несколько минут).

         Эта группа препаратов повторяет эффекты медиатора парасимпатической нервной системы (ПСНС) – АХ на ор­ганы и системы.

При применении м,н-холиномиметиков преобладают эффекты возбуж­дения м-холинорецепторов:

- миоз;

- снижение внутриглазного давления;

- увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др.

- усиление потоотделения;

- повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов,

- повышение тонуса и перистальтики ЖКТ,

- снижение частоты сердечных сокращений;

- замедление скорости проведения возбуждения по проводящей системе  сердца;

- расширение сосудов (снижение системного артериального давления);

- сокращение мышц матки, жёлчного и мочевого пузыря; мочеточников.

          Стимулирующее влияние АХ на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием.

         Н-холиномиметический      эффект      проявляется      при      блокаде      м-холинорецепторов (например, атропином):

- повышение системного артериального давления;

- облегчение нервно-мышечной передачи;

- одышка.

Антихолинэстеразные средства.

          Инактивация медиатора АХ осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ), которая локализуется в значительных количествах у мест выделения АХ, в постсинаптической мембране, что способствует быстрому энзиматическому гидролизу АХ с превращением его в холин и уксусную кислоту. Поэтому для облегчения передачи возбуждения необходимо заблокировать АХЭ и замедлить процесс гидролиза АХ. С этой целью применяют антихолинэстеразные средства. Это проявляется более выраженным и продолжительным действием АХ на холинорецепторы.

          Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с АХЭ, их можно подразделить на две группы: обратимого и необратимого дей­ствия (см. классификацию).

          Выбор  препаратов  определяется  их  активностью,  способностью  проникать   через   тканевые   барьеры,   длительностью   действия,   наличием   раз­дражающих свойств, токсичностью.

Показания к применению.

          Прозерин – применяют при глаукоме, миастении, периферических пара­личах, атрофии зрительного нерва, атонии кишечника и мочевого пузыря. Яв­ляется антагонистом антидеполяризующих миорелаксантов.

          Галантамина гидробромид – применяют при миастении, периферических параличах (проникает через ГЭБ), атонии кишечника и мочевого пузыря. Ока­зывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы, потому для ле­чения глаукомы не применяется.

          Пиридостигмина бромид (калимин) - менее активен, по сравнению с прозерином, но действие продолжительнее, поэтому предпочтителен в амбулатор­ной практике. Применяют при миастении, двигательных нарушениях после травм, периферических параличах (после полиомиелита).

          Армин - действует значительно сильнее и продолжительнее, чем антихолинэстеразные средства обратимого действия. Из-за высокой токсичности ис­пользуется только как противоглаукоматозное средство.

Средства, блокирующие м – холинорецепторы (м – холиноблокаторы).

          М-холиноблокаторы – это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют пе­риферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон), м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через ГЭБ) и тем самым препятствуют взаимодействию с ни­ми медиатора АХ.

          М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (АХ и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также м-холиномиметиков).

Блокируя м-холинорецепторы, атропин вызывает:

- спазмолитическое действие – снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря;

- расширение зрачка (мидриаз), как следствие блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужки;

- повышение внутриглазного давления, как следствие затруднения оттока жидкости из передней камеры глаза (особенно при глаукоме);

- паралич аккомодации, как следствие угнетения м-холинорецепторов ресничной мышцы (m. ciliaris), что приводит к ее расслаблению и натяжению цинковой связки (ресничного пояска) и уменьшению кривизны хрусталика. Глаз устанавливается на дальнюю точку видения;

- тахикардию, как результат уменьшения холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации;

- подавление секреции желез (бронхиальных, носоглоточных, пищевари­тельных, потовых и слезных желез). Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению тем­пературы тела.

Показания к применению атропина.

1. При спазмах гладкомышечных органов: ЖКТ, желчных протоков, при бронхоспазме;

2. при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите для уменьшения секреции желез, для устранения гиперсали­вации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов);

3. для премедикации (подавление секреции слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез);

4. при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения;

5. для диагностических целей в офтальмологии (для исследования сетчат­ки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.);

6. при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты атропина.

1. Сухость полости рта;

2. нарушение аккомодации;

3. тахикардия;

4. повышение внутриглазного давления;

5. обстипация;

6. нарушение мочеотделения.

          При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием вещества на ЦНС. Отмечается сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания, речи. Кожа становится сухой. Температура тела повышается. Зрачки широкие, характерна фотофобия. Двигательное и речевое возбуждение, нарушение памяти и ориентации, возможны галлюцинации. Протекает отравление по типу острого психоза.

Помощь при отравлении атропином.

1. Удаление невсосавшегося атропина из ЖКТ (промывание желудка, та­нин, активированный уголь, солевые слабительные);

2. ускорение выведения из организма (форсированный диурез, гемосорбция);

3. применение     физиологических     антагонистов     (антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в ЦНС);

4. при возбуждении – сибазон (диазепам);

5. при чрезмерной тахикардии - β-адреноблокаторы;

6. снижение температуры тела достигается наружным охлаждением;

7. вследствие фотофобии больных целесообразно помещать в затемненное помещение.

Лекарственные средства, влияющие на никотиночувствительные холинорецепторы

          Н-холинорецепторы имеют разнообразную локализацию и принимают участие в:

- передаче эфферентных импульсов в вегетативных ганглиях;

- передаче эфферентных импульсов в мозговом слое надпочечников;

- передаче эфферентных импульсов в нервно-мышечных синапсах;

- в хеморецепции и генерации афферентных импульсов в каротидном клу­бочке;

- в межнейронной передаче возбуждения в ЦНС.

          Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химиче­ским соединениям неодинакова, на чем и основана возможность получения ве­ществ:

- с преимущественным влиянием на ЦНС - дыхательные аналептики;

- с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии– ганглиоблокаторы  ;

- с преимущественным влиянием на холинорецепторы нервно-мышечных синапсов – миорелаксанты  (курареподобные средства).

Ганглиоблокаторы.

          Пирилен - хорошо всасывается в кишечнике, проявляет быстрое и выра­женное ганглиоблокирующее и гипотензивное действие, проникает через ГЭБ. Применяется при гипертонической болезни, спазмах периферических сосудов, язвенной болезни, токсикозе беременных.

          Пентамин — снижает кровяное давление, используется для лечения ги­пертонической болезни, эндартериитов, кишечных, печёночных колик, бронхи­альной астмы.

          Бензогексоний применяется при отеке легких, гипертонических кризах, язвенной болезни. К препарату быстро развивается привыкание, что требует постоянного увеличения дозы.

          Гигроний - кратковременно действующий ганглиоблокирующий препарат (применяют для управляемой гипотонии), с высокой избирательностью дейст­вия: блокирует симпатические ганглии и снижает АД.

Миорелаксанты.

Механизм действия курареподобных веществ

Ещё посмотрите лекцию "1.6 Адресация в микропроцессорном вычислителе" по этой теме.

          АХ, выделяющийся в момент перехода импульса с двигатель­ного нерва на мышечное волокно, резко увеличивает проницаемость мембраны. В результате наступает деполяризация концевой пластинки. В период повыше­ния проницаемости и деполяризации концевая пластинка становится временно невозбудимой, неспособной отвечать на раздражение.

          После разрушения ацетилхолина холинэстеразой восстанавливается из­бирательный характер проницаемости мембраны, и она вновь поляризуется.

          Благодаря системе ацетилхолин - холинэстераза в нервно-мышечных си­напсах скелетных мышц осуществляется физиологическое чередование процес­сов поляризации - деполяризации.

          Все курареподобные препараты разделены на пахикураре (тубокурарин) и лептокураре (дитилин).

          Пахикураре - средства, находящиеся с ацетилхолином в отношениях кон­курентного антагонизма. Благодаря структурному сходству (наличие четвертичного азота) они замещают ацетилхолин, но не могут выполнять его функ­ции. Этим достигается блокада эффектов ацетилхолина и предупреждается обычно наступающая под влиянием ацетилхолина деполяризация концевых пластинок. Таким образом, пахикураре обеспечивают длительную поляризацию нервно-мышечных синапсов. Это действие ослабляется антихолинэстеразными средствами.

          Лептокураре - средства, вызывающие стойкую деполяризацию концевых пластинок. Действие лептокураре можно рассматривать как действие АХ. АХЭ средства усиливают действие лептокураре.