Лекция №2.

Общая фармакология (продолжение).

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает различные этапы прохождения лекарства в организме: всасывание (абсорбция), биотранспорт (связывание с сывороточными белками), распределение по органам и тканям, биотрансформация (метаболизм), выведение (экскреция) ЛС из организма.

Пути введения ЛС в организм.

От пути введения  препарата в организм зависит:

- скорость и полнота доставки ЛС в очаг болезни;

- эффективность и безопасность применения лекарств, т.е. без осложнений фармакотерапии.

1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ.

К достоинствам энтерального пути введения:

- удобство применения;

- безопасность применения;

Рекомендуемые материалы

- проявление местного и резорбтивного эффектов.

К энтеральному пути относится:

- пероральный (per os) – через рот (внутрижелудочно);

- сублингвальный (Sub linqva) – под язык;

- интрадуоденальный (Intra duodenum) – в 12-перстную кишку.

- ректальный (per rectum) – через прямую кишку.

2. Парентеральный путь введения – это поступление ЛС в организм, минуя органы ЖКТ.

К достоинствам парентерального пути относятся:

- достижение точной дозировки;

- быстрая реализация эффекта ЛС.

К парентеральному пути относится:

- внутривенное введение;

- внутриартериальное введение;

- внутримышечное введение;

- подкожное введение;

- интратрахеальное введение;

- интравагинальное введение;

- внутрикостное введение.

Характеристика отдельных этапов фармакокинетики.

1. Всасывание (абсорбция) - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внесосудистом введении.

Скорость всасывания ЛС зависит от:

- лекарственной формы препарата; 

- степени растворимости ЛС в жирах или в воде;

- дозы или концентрации ЛС;

- пути введения;

- интенсивности кровоснабжения органов и тканей.

Скорость всасывания при пероральном применении ЛС зависит от:

- рН среды в различных отделах ЖКТ;

- характера и объема содержимого желудка;

- микробной обсемененности кишок;

- активности пищевых ферментов;

- состояния моторики ЖКТ;

- интервала между приемом лекарства и пищи.

Процесс всасывания ЛС характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:

- Биодоступность (f) – относительное количество препарата, которое поступает из места введения в кровь (%).

- Константа скорости всасывания (К₀₁) – параметр, который характеризует скорость поступления ЛС из места введения в кровь (ч ^-1, мин ^-1).

- Период полуабсорбции (t _½α) – время, необходимое для всасывания из места введения в кровь ½ введенной дозы (ч, мин).

- Время достижения максимальной концентрации (t_max) – это время, за которое достигается максимальная концентрация ЛС в крови (ч, мин).

Интенсивность процессов всасывания ЛС у детей достигают уровня взрослых лишь к трем годам жизни. До трех лет жизни абсорбция лекарств снижена, главным образом, из-за недостаточной микробной обсемененности кишечника, а также из-за недостатка желчеобразования. У людей старше 55 лет абсорбция также снижена. Поэтому детям и старикам нужно лекарства дозировать с учетом возрастных анатомо-физиологических особенностей организма.

2. Биотранспорт – обратимые взаимодействия ЛВ с транспортными белками плазмы крови и мембранами эритроцитов.

Подавляющее число лекарства (90%)  обратимо взаимодействуют с человеческим сывороточным альбумином. Кроме того, ЛС образуют обратимые комплексы с глобулинами, липопротеидами, гликопротеидами. Концентрация связанной с белком фракции соответствует свободной, т.е. не связанной с белком фракции: [С_связ] = [С_своб].

Фармакологической активностью обладает лишь свободная (несвязанная с белком) фракция, а связанная – является своего рода резервом препарата в крови.

Связанная часть ЛС с транспортным белком  определяет:

- силу фармакологического действия лекарства;

- продолжительность фармакотерапевтическогоего действия.              

 Места связывания белка являются общими для многих веществ.

Процесс обратимого взаимодействия лекарств с транспортными белками характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:

- Константа ассоциации (К_асс) – характеризует степень сродства препарата к белку сыворотки крови (моль^-1).

- Число мест связывание (N) – показатель активных центров белка, на которых фиксируется одна молекула препарата.

3. Распределение лекарств в организме.

Как правило, лекарства в организме распределяются по органам и тканям неравномерно с учетом их тропности (сродства).

На характер распределения лекарств в организме влияют следующие факторы:

- степень растворимости в липидах;

- интенсивность регионарного (местного) кровоснабжения;

- степень сродства к транспортным белкам;

- состояние биологических барьеров (гематоэнцефалического, плацентарного).

          Основными местами распределения ЛС в организме являются:

- внеклеточная жидкость;

- внутриклеточная жидкость;

- жировая ткань.

Фрмакокинетический параметр, характеризующий этап распределения:

         Объем распределения (Vd) - степень захвата ЛС тканями из крови (л, мл).

4. Биотрансформация (метаболизм).

Один из центральных этапов фармакокинетики и основной путь детоксикации (обезвреживания) ЛС в организме.

В биотрансформации принимают участие: печень, почки, легкие, кожа, плацента.

Биотрансформация осуществляется в 2 фазы.

 Реакции I фазы (биотрансформации) – это гидроксилирование, окисление, восстановление, дезаминарование, дезалкилирование и т.д. В процессе реакций I фазы происходит изменение структуры молекулы ЛC, таким образом, что он становится более гидрофильной. Это обеспечивает более легкую экскрецию метаболитов из организма с мочой.

Реакции I фазы осуществляются с помощью ферментов эндоплазматического ретикулума (микросомальные ферменты или ферменты монооксигеназной системы), основным из которых является цитохром Р - 450. Лекарства могут как усиливать, так и уменьшать активность этого фермента. ЛС, прошедшие I фазу, структурно подготовлены к реакциям II фазы биотрансформации.

В процессе реакций II фазы образуются коньюгаты или парные соединения препарата с одним из эндогенных веществ (например, с глюкуроновой кислотой, глутатионом, глицином серной кислоты). Образование коньюгатов происходит при каталитической активности одного из одноименных ферментов. Так, например, конъюгат препарат + глюкуроновая кислота – образуется при помощи фермента глюкуронидтрансферазы. Образовавшиеся коньюгаты являются фармакологически неактивными веществами и легко выводятся из организма с одним из экскретов. Однако не вся введенная доза ЛС подвергается биотрансформации, часть ее выводится в неизмененном виде.

5. Выведение (экскреция).

Является завершающим этапом фармакокинетики, в процессе которого лекарство в виде метаболитов или в неизмененном виде выводятся из организма с одним из экскретов. Чаще всего ЛС выводятся из организма с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, слюной, потом, грудным молоком. Наибольший удельный вес экскреции приходится на почки. При этом реализуются следующие механизмы:

- клубочковая фильтрация;

Вместе с этой лекцией читают "2 История".

- канальцевая секреция;

- канальцевая реабсорбция.

Основные фармакокинетические параметры:

- Константа экскреции (К_ех) – характеризует скорость выделения лекарства из организма с каким-либо экскретом (ч^-1, мин^-1).

- Константа элиминации (К_el) – характеризует скорость исчезновения препарата из организма путем экскреции и биотрансформации (ч^-1,мин^-1).

- Период полуэлиминации (t_1/2) – это время исчезновения из организма лекарства путем биотрансформации и экскреции ½ введенной или поступившей и всосавшейся дозы (ч, мин.).