Иммуноактивные средства

Патология иммунных процессов встречается очень часто. По далеко неполным данным - участие, в той или иной степени, иммунной системыв патогенезе заболеваний внутренних органов доказано для 25% больных, находящихся в терапевтических поликлиниках страны.

Стремительное развитие экспериментальной и клинической иммунологии, углубление знаний о патогенезе иммунных нарушений при различных заболеваниях, определили необходимость разработки методоа иммунокоррекции, развития экспериментальной и клинической иммунофармакологии. Таким образом сформировалась особая наука иммунофармакология, новая медицинская дисциплина, основной задачей которой является разработка фармакологической регуляции нарушенных функций иммунной системы с применением иммуноактивных (иммунотропных) средств. Действие этих средств направлено на нормализацию функций клеток, участвующих в иммунном ответе.

Здесь возможна модуляция двух состояний, встречающихся в клинике, а именно иммуносупресии или иммуностимуляции, что существенно зависит от особенностей иммунного ответа больного. Всвязи с этим возникает проблема проведения оптимальной иммунотерапии, модулирующей иммунитет в клинически необходимом направлении.Таким образао главная цель иммунотерапии - направленное воздействие на способность организма больного к иммунному ответу.

Исходя из этого, а также учитывая то, что в клинической практике врача может возникнуть необходимость в проведении как иммуносупресии, так и иммуностимуляции,- все иммуноактивные средства разделены на иммунодепрессанты и иммуностимуляторы.

Иммуностимуляторами называют, как правило, лекарственные средства, интегрально , в целом увеличивающие гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Ввиду сложности выбора конкретного средства, схемы и продолжительности терапии следует более подробно остановиться на характеристиках и клиническом применении наиболее перспективных иммуностимулирующих препаратов, прошедших опробацию в клинике.

Необходимость стимулирования иммунной системы возникает при развитии вторичных иммунодефицитов, то есть при снижении функции эффекторных клеток иммунной системы, вызванном опухолевым процессом, инфекционными, ревматическими, бронхолегочными заболеваниями, пиелонефритом. что в итоге приводит к хронизации заболевания, развитию оппортунистической инфекции, резистентности к антибактериальному лечению.

Главной особенностью иммуностимуляторов является то, что их действие направлено не на патологический очаг или возбудителя болезни, а на неспецифическую стимуляцию популяций моноцитов (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций).

По типу воздействия существуют два способа усиления иммунного ответа :

1. Активный

2. Пассивный. Активный способ, как и пассивный бывает специфическим и неспецифическим.

Активный специфический способ усиления иммунного ответа включает в себя применение методов оптимизации схемы введения антигена и антигенной модификации.

Активный неспецифический способ усиления иммунного ответа включает в свою очередь использование адьювантов (Фрейнда, БЦЖ, и др.), а также химических и других препаратов.

Пассивный специфический способ усиления иммунного ответа включает использование специфических антител, в том числе моноклональных антител.

Пассивный неспецифический способ включает введение g -глобулина плазмы донора, трансплантацию костного мозга, использование аллогенных препаратов (тимических факторов, лимфокинов).

Поскольку в клинических условиях существуют определенные ограничения, основным подходом к иммунокоррекции является неспецифическая терапия.

В настоящее время количество иммуностимулирующих средств, используемых в клинике, достаточно велико. Все существующие иммуноактивные средства используются как препараты патогенетической терапии, способные влиять на различные звенья иммунного ответа, а потому эти средства можно рассматривать как гомеостатические агенты.

По химической структуре, способу получения, механизму действия эти средства представляют разнородную группу, поэтому единой классификации не существует. Наиболее удобной представляется классификация иммуностимуляторов по происхождению :

1. ИС бактериального происхождения

2. ИС животного происхождения

3. ИС растительного происхождения

4. Синтетические ИС различной химической структуры

5. Регуляторные пептиды

6. Другие иммуноактивные средства Иммуностимуляторы бактериального происхождения включают в себя вакцины, липополисахириды Гр-отрицательных бактерий, низкомолекулярные иммунокорректоры.

Кроме индукции специфического иммунного ответа, все вакцины вызывают в разной степени иммуностимулирующие эффекты. Наиболее изучены вакцины БЦЖ (содержащая непатогенную бациллу Кальметта-Герена) и СР (Corynobacterium parvum) - псевдодифтероидные бактерии. При их введении увеличивается число макрофагов в тканях, усиливается их хемотаксис и фагоцитоз, наблюдается моноклональная активация В-лимфоцитов, увеличивается активность естественных киллерных клеток.

В клинической практике вацкины находят применение, главным образом, в онкологии, где основными показаниями для их использования являются профилактика рецидивов и метастазов после комбинированного лечения опухоленосителя. Обычно начало такой терапии должно на неделю опережать другие методы лечения. Для введения БЦЖ, например, можно использовать следующую схему: за 7 суток до операции, через 14 суток после нее и далее 2 раз в месяц в течение двух лет.

Побочные эффекты включают множество осложнений местного и системного характера:

a) изъязвление в месте введения;

b) длительная персистенция микобактерий в месте введения;

c) регионарная лимфоаденопатия;

d) боли в сердце;

e) коллапс;

f) лейкотромбоцитопения;

g) синдром ДВС;

h) гепатит;

i) СПИД.

При повторных введениях вакцины в опухоль могут развиваться анафилактические реакции.

Наиболее серьезная опасность при применении вакцин для лечения больных с новообразованиями - феномен иммунологического усиления опухолевого роста.

В связи с этими осложнениями, их высокой частотой, вакцины как иммуностимуляторы находят все меньшее применение.

Бактериальные (микробные) липополисахариды Частота использования бактериальных липополисахаридов в клинике стремительно нарастает. Особенно интенсивно используются ЛПС грамнегативных бактерий. ЛПС представляют собой структурные компаненты бактериальной стенки. Наиболее часто используют продигиозан, получаемый из Bac. prodigiosum и пирогенал, получаемый из Pseudomonas auroginosa. Оба препарата повышают устойчивость к инфекции, что достигается в первую очередь стимуляцией неспецифических факторов защиты. Препараты также увеличивают число лейкоцитов и макрофагов, усиливают их фагоцитарную активность, активность лизосомальных ферментов, продукцию интерлейкина-1.

Вероятно поэтому ЛПС являются поликлональными стимуляторами В-лимфоцитов и индукторами интерферонов, и в отсутствии последних могут использоваться как их индукторы.

Продигиозан (Sol. Prodigiosanum; по 1 мл 0,005% раствора) вводится внутримышечно. Обычно разовая доза для взрослых составляет 0,5-0,6 мл, детям 0,2-0,4 мл. Вводят с интервалом 4-7 дней. Курс лечения - 3-6 иньекций.

Пирогенал (Pyrogenalum в амп. по 1 мл (100;250;500;1000 МПДминимальных пирогенных доз)) Доза препарата подбирается индивидуально каждому больному. Вводят внутримышечно однократно в сутки (через день). Начальная доза 25-50 МПД, температура тела при этом повышается до 37,5-38 градусов. Либо вводят по 50 МПД, ежедневно увеличивая дозу на 50 МПД доведя до 400-500 МПД затем постепенно уменьшают ее по 50 МПД. Курс лечения до 10-30 иньекций, всего 2-3 курса с перерывом не менее 2-3 месяцев.

Показания к применению :

1. при затяжных пневмониях,

2. некоторые варианты туберкулеза легких,

3. хронический остиомиелит,

4. для снижения степени выраженности аллергических реакций (при атопической бронхиальной астме),

5. для снижения заболеваемости анемией у больных с хроническим тонзиллитом (при профилактическом эндоназальном введении).

Пирогенал показан также :

6. - для стимуляции восстановительных процессов после повреждений и заболеваний ЦНС,

7. - для рассасывания рубцов, спаек, после ожогов, травм, спаечной болезни,

8. при псориазе, эпидимите, простатите,

9. при некоторых упорных дерматитах (крапивница),

10. при хронических воспалительных заболеваниях женских половых органов (длительное вяло текущее воспаление придатков),

11. как дополнительное средство в комплексной терапии сифилиса.

Среди побочных эффектов отмечаются :

- лейкопения

- обострение хронических заболеваний кишечника, поносы.

Продигиозан противопоказан при инфаркте миокарда, центральных нарушениях : озноб, головная боль, лихорадка, боль в суставах и пояснице.

Низкомолекулярные иммунокорректоры Это принципиально новый класс имунностимулирующих препаратов бактериального происхождения. Это пептиды с небольшой молекулярной массой. Известны много препаратов : бестатин, амастатин, ферфенецин, мурамилдипептид, биостим и др. Многие из них находятся на стадии клинического испытания.

Наиболее изучен бестатин , который особенно хорошо показал себя при лечении больных с ревматоидным артритом.

Во Франции в 1975 году получен низкомолекулярный пептид мурамилдипептид (МДП), представляющий собой минимальный структурный компонент клеточной стенки микобактерий (сочетание пептида и полисахарида).

В клинике сейчас широко используется биостим - очень активный гликопротеид, выделенный из Klebsiellae pneumoniae. Это поликлональный В-лимфоцитарный активатор, индуцирует продукцию макрофагами интерлейкина-1 активирует продукцию нуклеиновых кислот, повышает макрофагальную цитотоксичность, увеличивает активность клеточных факторов неспецифической защиты.

Показан больным с бронхо-легочной патологией. Иммуностимулирующий эффект биостима достигается введением дозы 1-2 мг/сут.

Действие стойкое, длительность - 3 месяца после прекращения введения препарата.

Побочных эффектов практически нет.

Говоря о иммуностимуляторах бактериального, но не корпускулярного происхождения в целом, следует выделить три основных этапа, а по сути три поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения - создание очищенных бактериальных лизатов, они обладают специфическими свойствами вакцин и являются неспецифическими иммуностимуляторами. Лучшим представителем этого поколения является препарат Бронхомунал (Bronchomunalum; капсулы по 0,007;0,0035) лизат восьми наиболее патогенных бактерий. Оказывает стимулирующее действие на гуморальный и клеточный иммунитет, повышает число макрофагов в перитонеальной жидкости, а также число лимфоцитов и антител. Препарат применяется как вспомогательное средство при лечении больных с инфекционными заболеваниями дыхательных путей. При приеме бронхомунала возможны побочные эффекты в виде диспепсий и аллергических реакций. Основной недостаток данного поколения иммуностимулирующих средств бактериального происхождения в слабой и нестойкой активности.

- создание фракций клеточных оболочек бактерий, которые оказывают выраженное иммуностимулирующее действие, но не обладают свойствами вакцин, то есть не вызывают образование специфических антител.

- сочетание бактериальных рибосом и фракций клеточных оболочек представляет собой препараты нового поколения. Типичным представителем его является Рибомунал (Ribomunalum; в таб. по 0,00025 и аэрозоль 10 мл) - препарат, содержащий рибосомы 4 основных возбудителей инфекций верхних дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes A, Haemophillus influenzae) и мембранные протеогликаны Klebsiella pneumoniae. Используется в качестве вакцины для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов. Эффект достигается путем повышения активности натуральных киллеров, В-лимфоцитов, повышения уровня ИЛ-1, ИЛ-6, a -интерферона, секреторного иммуноглобулина А, а также путем повышения активности В-лимфоцитов и образования специфических сывороточных антител к 4 рибосомальным антигенам. Существует определенный режим приема препарата : по 3 таблетки утром в течение 4 дней в неделю на протяжении 3 недель, а затем в течение 4 дней в месяц на протяжении 5 месяцев; подкожно : вводят 1 раз в неделю в течение 5 недель, а затем 1 раз в месяц на протяжении 5 месяцев.

Препарат снижает число обострений, длительность эпизодов инфекций, частоту назначения антибиотиков (на 70%) и вызывает повышение гуморального ответа.

Наибольшая эффективность препарата проявляется при его парентеральном введении.

При подкожном введении возможны местные реакции, а при ингаляционном - переходящий ринит.

Иммуноактивные препараты животного происхождения

Данная группа является наиболее широко и часто используемой.

Наибольший интерес в ней представляют :

1. Препараты тимуса, костного мозга и их аналоги;

2. Новая группа стимуляторов В-лимфоцитов:

- интерфероны;

- интерлейкины.

Препараты тимуса С каждым годом увеличивается число соединений, получаемых из тимуса и различающихся по химическому составу, биологическим свойствам. Действие их таково, что в итоге происходит индукция созревания предшественников (прекурсоров) Т-лимфоцитов, обеспечивается дифференцировка и пролиферация зрелых Т-клеток, экспрессия на них рецепторов, также происходит усиление противоопухолевой резистентности и стимуляция репарационных процессов.

Наиболее часто в клинике применяются следующие препраты вилочковой железы :

- тималин;

- тимоген;

- тактивин;

- вилозен;

- тимоптин.

Тималин - комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Выпускается во флаконах в виде лиофилизированного порошка.

Применяется в качестве иммуностимулятора при :

- заболеваниях, сопровождающихся понижениемклеточного иммунитета;

- при острых и хонических гнойных процессах и воспалительных заболеваниях;

- при ожоговой болезни;

- при трофических язвах;

- при угнетении иммунитета и кроветворной функции после лучевой терапии или химиотерапии у онкологических больных.

Вводят препрат внутримышечно по 10-30 мг ежедневнов течение 5-20 дней. При необходимости курс повторяют через 2-3 месяца.

Аналогичный препарат - тимоптин (в отличие от тималина не действует на В-клетки).

Тактивин - также имеет гетерогенный состав, то есть состоит из нескольких термостабильных фракций. Является более активным нежели тималин. Обладает следующим действием :

- восстанавливает число Т-лимфоцитов у больных с их низким содержанием (особенно Т-супрессорного звена);

- повышает активность натуральных киллеров, а также киллерную активность лимфоцитов;

- в низких дозах стимулирует синтез интерферонов.

Тимоген (в виде раствора для иньекций и раствора для инстилляции в нос) - еще более очищенный и более активный препарат.

Возможно получение его синтетическим путем. Значительно превосходит по активности тактивин.

Хороший эффект при приеме перечисленных препаратов достигается при :

- терапии больных ревматоидным артритом;

- СКВ;

- при ювенильном ревматоидном артрите;

- при рецидивирующем герепетическом поражении;

- у детей с лимфопролиферативными заболеваниями;

- у больных с первичным иммунодефицитом;

- при кожно-слизистом кандидозе.

Существенным условием успешного использования препаратов тимуса является изначально измененные показатели функции Т-лимфоцитов.

Вилозен - небелковый низкомолекулярный экстракт тимуса крупного рогатого скота - стимулирует у людей пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, подавляет образование реагинов и развитие ГЗТ. Наилучший эффект достигается при лечении больных аллергическим ринитом, риносинуситом, поллинозами.

Препараты тимуса, по сути являсь факторами центрального органа клеточного иммунитета, коррегируют именно Т-звено и макрофаги организма.

В последние годы широко используются новые, более активные средства, действие которых направлено на В-лимфоциты и плазматические клетки. Эти вещества продуцируются клетками костного мозга. На основе низкомолекулярных пептидов, выделенных из супернатантов костно-мозговых клеток животных и человека. Одним из препаратов этой группы является В-активин или миелопид, оказывающий избирательное действие на В-систему иммунитета.

Миелопид активирует клетки, продуцирующие антитела, избирательно индуцирует синтез антител в момент иаксимального развития иммунной реакции, усиливает активность Т-эффекторов-киллеров, а также оказывает анальгезирующее действие.

Доказано, что миелопид действует на неактивные в данный момент времени популяции В-лимфоцитов и плазматических клеток, увеличивая число антителпродуцентов без увеличения продукции ими антител. Миелопид также усиливает противовирусный иммунитет и показан прежде всего при :

- гематологических заболеваниях (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия, миелома);

- заболеваниях сопровождающихся потерей белка;

- ведении хирургических больных, а также после химио- и лучевой терапии;

- бронхолегочных заболеваниях.

Препарат нетоксичен и не вызывает аллергических реакций, не дает тератогенного и мутагенного эффектов.

Назначают миелопид подкожно в дозе 6 мг, на курс - 3 иньекции через день, повторные 2 курса через 10 дней.

Интерфероны (ИФ)- низкомолекулярные гликопептиды- большая группа иммуностимуляторов.

Термин "интерферон" возник при наблюдении за больными, перенесшими вирусную инфекцию. Оказалось, что в стадии реконвалесценции они были защищены, в той или иной степени, от воздействия других вирусных агентов. В 1957 году был открыт фактор, ответственный за этот феномен вирусной интерференции. Сейчас термином "интерферон" обозначают целый ряд медиаторов. Хотя интерферон выявлен в разных тканях, он происходит из разных видов клеток : известно три типа интерферонов :

- JFN-a - из В-лимфоцитов;

- JFN-b - из эпителиальных клеток и фибробластов;

- JFN-g - из Т- и В-лимфоцитов при содействии макрофагов.

В настоящее время все три типа могут быть получены с помощью генной инженерии и рекомбинантной технологии.

Наиболее общим свойством ИФ следует считать торможение трансляции м-РНК вирусного или клеточного происхождения. Это обулавливает антипролиферативное действие и антивирусный эффект.

ИФ оказывают также иммуностимулирующий эффект путем активации пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. В результате может усиливаться продукция иммуноглобулинов.

Интерфероны, несмотря на разнообразие генетического материала у вирусов, ИФ "перехватывают" их репродукцию на стадии обязательной для всех вирусов - блокируя начало трансляции, то есть начало синтеза вирусспецифических белков, а также распознают и дискриминируют вирусные РНК среди клеточных. Таким образом , ИФ являются веществами универсально широкого спектра противовирусного действия.

Медицинские препраты ИФ по составу делятся на a , b и g , а по времени создания и применения на природные (I поколение) и рекомбинантные (II поколение).

I Природные интерфероны:

ü a -фероны - человеческий лейкоцитарный ИФ (Россия)

ü эгиферон (Венгрия), велферон (Англия);

ü b - фероны - торайферон (Япония).

II Рекомбинантные интерфероны:

ü a -2А - реаферон (Россия), роферон (Швейцария);

ü a -2В - интрон-А (США), инрек (Куба);

ü a -2С - берофер (Австрия);

ü b - бетасерон (США), фрон (Германия);

ü g - гаммаферон (Россия), иммуноферон (США).

Заболевания, при лечении которых ИФ наиболее эффективны делятся на 2 группы :

1. Вирусные инфекции :

- наиболее изучены (тысячи наблюдений) различные герпетические и цитомегаловирусные поражения;

- менее изучены (сотни наблюдений) острые и хронические вирусные гепатиты;

- еще менее изучены грипп и др. респираторные заболевания.

2. Онкологические заболевания :

- волосатоклеточный лейкоз;

- ювенильная папиллома;

- саркома Капоши (СПИД-маркерное заболевание);

- меланома;

- неходжкинские лимфомы.

Важным приемуществом интерферонов является их низкая токсичность. Лишь при использовании мегадоз (в онкологии) отмечаются Побочные эффекты : анорексия, тошнота, рвота, диарея, пирогенные реакции, лейко-тромбоцитопения, протеинурия, аритмии, гепатиты. Серьезность осложнений вызывает указание на четкость показаний.

Новое направление в иммуностимулирующей терапии связывают с использованием медиаторов межлимфоцитарных взаимоотношений - интерлейкинов (ИЛ). Известен тот факт, что ИФ индуцируя синтез ИЛ

создают вместе с ними цитокиновую сеть.

В клинической практике апробируются 8 интерлейкинов ( ИЛ1-8) имеющих определенные эффекты :

- ИЛ 1-3 - стимуляция Т-лимфоцитов;

- ИЛ 4-6 - рост и дифференцировка В-клеток и т.д.

Данные о клиническом применении имеются только для ИЛ-2 : - существенно стимулирует функцию Т-хелперов, а также В-лимфоцитов и синтез интерферонов.

С 1983 года ИЛ-2 выпускается в рекомбинантной форме. Данный ИЛ испытан при иммунодефицитах вызванных инфекцией, опухолями, трансплантацией костного мозга, ревматическими болезнями, СКВ, СПИД. Данные противоречивы, много осложнений: лихорадка, рвота, диарея, увеличение массы тела, водянка, сыпь, эозинофилия, гипербилирубинемия,- идет разработка схем лечения, осуществляется подбор доз.

Очень важной группой иммуностимулирующих средств являются ростовые факторы. Наиболее ярким представителем данной группы является лейкомакс (GM-CSF) или молграмостим (фирма-производитель - Sandoz). Это рекомбинантный человеческий гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (высокоочищенный водорастворимый белок из 127 аминокислот), таким образом являющий собой эндогенный фактор, участвующий в регуляции кроветворения и функциональной активности лейкоцитов.

Основные эффекты :

a) стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных органов, а также рост гранулоцитов, моноцитов, увеличивая содержание зрелых клеток в крови;

b) быстро восстанавливает защитные силы организма после химиотерапии (5-10 мкг/кг 1 раз в сутки);

c) ускоряет восстановление после аутологичной пересадки костного мозга;

d) обладает иммунотропной активностью;

e) стимулирует рост Т-лимфоцитов;

f) специфически стимулирует лейкопоэз (антилейкопеническое средство).

Препараты растительного происхождения

В эту группу входят дрожжевые полисахариды, действие которых на иммунную систему менее выражено, чем действие бактериальных полисахаридов. Однако они менее токсичны, не обладают пирогенностью, антигенностью. Также как и бактериальные полисахариды, они активируют функции макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов.

Выраженное влияние препараты данной группы оказывают на лимфоидные клетки причем это влияние на Т-лимфоциты более выражено, чем на В-клетки.

Дрожжевые полисахариды - прежде всего зимозан (биополимер дрожжевой оболочки Saccharomyces cerevisi; в амп. 1-2 мл), глюканы, декстраны эффективны при инфекционных, гематологических осложнениях, возникающихпри радио и химиотерапии онкологических больных. Зимозан вводится по схеме : в/м по 1-2 мл через день, на курс лечения 5- 10 иньекций.

Используется также дрожевая РНК - нуклеинат натрия (натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей и с помощью дальнейшей очистки). Препарат обладает широким спектром эффектов, биологической активности : ускоряются процессы регенерации, активируется деятельность костного мозга, стимулируется лейкопоэз, возрастает фагоцитарная активность,а также активность макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, неспецифических факторов защиты.

Достоинство препарата в том, что точно известна его структура. Основным приемуществом препарата является полное отсутствие осложнений при его приеме.

Нуклеинат натрия эффективен при многих заболеваниях, но особенно показан при лейкопениях, агранулоцитозе, при острой и затяжной пневионии, обструктивном бронхите, применяется также в восстановительном периоде у больных с патологией крови и у онкобольных.

Препарат применяют по схеме : внутрь 3-4 раза в сутки, суточная доза 0,8 г - курсовая доза - до 60 г.

Синтетические иммуноактивные средства разных групп

1. Производные пиримидина :

- метилурацил, оротовая кислота, пентоксил, диуцифон, оксиметацил.

Препараты данной группы по характеру стимулирующего эффекта близки к препаратам дрожжевой РНК, так как они стимулируют образование эндогенных нуклеиновых кислот. Помимо этого препараты этой группы стимулируют деятельность макрофагов и В-лимфоцитов, повышают лейкопоэз и активность компонентов системы комплимента.

Данные средства используют как стимуляторы лейкопоэза и эритропоэза (метилурацил), антиинфекционной резистентности, а также для стимуляции процессов репарации и регенерации.

Среди побочных эффектов выделяют аллергические реакции и явление обратного эффекта при тяжелых лейкопениях и эритропениях.

2. Производные имидазола :

- левамизол, дибазол.

Левамизол (Levomisolum; в таблетках по 0,05; 0,15) или декарис - гетероциклическое соединение первоначально было разработано как антигельминтный препарат, также доказано усиление им противоинфекционного иммунитета. Левамизол нормализуетмногие функции макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров и Т-лимфоцитов (супрессоров). На В-клетки препарат прямого действия не оказывает. Отличительной особенностью левамизола является способность его восстанавливать нарушенную функцию иммунитета.

Наиболее эффективно применение данного препарата при следующих состояниях :

a) рецидивирующий язвенный стоматит;

b) ревматоидный артрит;

c) болезнь Шегрена, СКВ, склеродермия (ДЗСТ);

d) аутоиммунные заболевания (хронический прогрессирующий гепатит);

e) болезнь Крона;

f) лимфогранулематоз, саркоидоз;

g) -дефекты Т-звена (синдром Вискотта-Олдриджа, кожно-слизистый кандидоз);

h) хронические инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лепра, вирусный гепатит, герпес);

i) опухолевые процессы.

Ранее левамизол назначали в дозе 100-150 мг/сутки. Новые данные показали, что желаемого эффекта можно достичь при 1-3 разовом введении 150 мг/нед, при этом нежелательные эффекты снижаются.

Среди побочных эффектов (частота 60-75%) отмечают следующие :

a) гиперестезия, бессонница, головная боль - до 10%;

b) - индивидуальная непереносимость (тошнота, снижение аппетита, рвота) - до 15%;

c) аллергические реакции - до 20% случаев.

Дибазол - производное имидазола, в основном используемое как спазмолитик и антигипертензивное средство, но обладающее иммуностимулирующим действием путем увеличения синтеза нуклеиновых кислот, белков. Таким образом препарат стимулирует продукцию антител, усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, макрофагов, улучшает синтез интерферона, но действует медленно, поэтому используется для профилактики инфекционных заболеваний (грипп, ОРВИ). С этой целью дибазол принимают 1 раз в день ежедневно в течение 3-4 недель.

Существует ряд противопоказаний к применению, таковыми являются тяжелые заболевания печени и почек, а также беременность.

Регуляторные пептиды

Практическое использование регуляторных пептидов дает возможность наиболее физиологически и целенаправлено воздействовть на организм, в том числе на иммунную систему.

Наиболее всесторонне изучен Тафцин - тетрапептид из участка тяжелой цепи иммуноглобулина-G. Он стимулирует выработку антител, повышает активность макрофагов, цитотоксичесих Т-лимфоцитов, натуральных ктллеров. В клинике тафцин используется с целью стимуляции противоопухолевой активности.

Из группы олигопептидов интерес представляет Доларгин (Dolarginum; порошок в амп. или во флак. по 1 мг - разводят в 1 мл физ. раствора; по 1 мг 1-2 раза в день, 15-20 дней) - синтетический аналог энкефалинов (биологически активные вещества класса эндогенных опиоидных пептидов, выделены в 1975 году).

Доларгин применятся как противоязвенный препарат, но как показали исследования, он обладает положительным действием на иммунную систему, причем более мощным чем циметидин.

Доларгин нормализует пролиферативный ответ лимфоцитов больных ревматическими заболеваниями, стимулирует активность нуклеиновых кислот; в целом стимулирует заживление ран, снижает экзокринную функцию поджелудочной железы.

Группа регуляторных пептидов имеет большие перспективы на рынке иммунноактивных препаратов.

Для выбора избирательной иммуноактивной терапии необходима комплексная количественная и функциональная оценка макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций с последующий формулировкой иммунологического диагноза и выбором иммуноактивных средств селективного действия.

Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначного ответа на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляции, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения.

При лечении иммуноактивными средствами индивидуализация терапии определяется следующимим объективными предпосылками:

- структурной организацией иммунной системы, основу которой составляют популяции и субпопуляции лимфоидных клеток, моноцитов и макрофагов. Знание механизмов нарушения функций каждой из этих клеток, изменения взаимосвязей между ними и лежит в основе индивидуализации лечения;

- типологические нарушения иммунной системы при различных заболеваниях.

Таким образом, у больных у больных одним и тем же заболеванием при сходной клинической картине обнаруживаются различия в изменении функций иммунной системы, патогенетическая разнородность заболеваний.

В связи сразнородностью патогенетических расстройств в системе иммунитета целесособразно выделение клинико иммунологических вриантов болезни для избирательной иммуноактивной терапии.

До настоящего времени нет единой классификации иммуностимулирующих средств.

Так как для клинических врачей деление иммуноактивных средств по происхождению, способам получения и химической структуре не очень удобно, представляетсяболее удобнойклассификация этих средств по избирательности действия на популяции и субпопуляции моноцитов, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Однако попытка такого разделения осложняется отсутствием селективности действия существующих иммуноактивных препаратов.

Фармакодинамические эффекты препаратов обусловлены одновременной ингибицией или стимуляцией Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций, моноцитов и эффекторных лимфоцитов. Отсюда вытекают непредсказуемость непредсказуемость конечного эффекта препарата и большой риск нежелательных последствий.

По силе воздействия на клетки иммуностимуляторы также отличаются друг от друга. Так, вакцина BCG и C.parvum больше стимулирует функцию макрофагов и меньше влияют на В- и Т-лимфоциты, Тимомиметики (препараты тимуса, Zn, левамизол), наоборот, оказывают большее действие на Т-лимфоциты, чем на макрофаги.

Пиримидиновые производные больше влияют на неспецифические факторы защиты, а миелопиды - на В-лимфоциты.

Кроме того существуют различия в активности влияния препаратов на определенную популяцию клеток. Например действие левамизола на функцию макрофагов слабее, чем вакцины BCG. Эти свойства иммуностимулирующих препаратов могут быть положены в основу их классификации по их относительной избирательности формакодинамического эффекта.

Относительная избирательность фармакодинамического эффекта иммуностимуляторов :

1. Препараты, приемущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты :

- производные пурина и пиримидмна (изопринозин, метилурацил, оксиметацил, пентоксил, оротовая кислота);

- ретиноиды.

2. Препараты, приемущественно стимулирующие моноциты и макрофаги :

- нуклеинат натрия; - мурамилпептид и его аналоги;

- вакцины (BCG, CP) - растительные липополисахариды;

- липополисахариды Гр-негативных бактерий (пирогенал, биостим, продигиозан).

3. Препараты, приемущественно стимулирующие Т-лимфоциты :

- соединения имидазола (левамизол, дибазол, иммунитиол);

- препараты тимуса (тимоген, тактивин, тималин, вилозен);

- препараты Zn;

- лобензарит Na;

- интерлейкин-2

- тиобутарит.

4. Препараты, приемущественно стимулирующие В-лимфоциты :

- миелопиды (В-активин);

- олигопептиды (тафцин, даларгин, ригин);

- низкомолекулярные иммунокорректоры (бестатин, амастатин,форфеницин).

5. Препараты, преимущественно стимулирующие натуральные клетки-киллеры :

- интерфероны;

- противовирусные препараты (изопринозин, тилорон).

Несмотря на определенную условность предложенной классификации, это разделение необходимо, так как позволяет назначать препараты на основе не клинического, а иммунологического диагноза.

Отсутствие препаратов селективного действия значительно затрудняет разработку методов комбинированной иммуностимуляции.

Таким образом, для индивидуализации иммуноактивной терапии необходимы клинические и имммунологические критерии, прогнозирующие исход лечения.

Антибластомные средства.

От онкологических заболевний на земном шаре умирает ежегодно 6 млн. человек. В броьбе со злокачественными новообразованиями большую роль играет медикаментозная терапия - один из трех основных методов воздействия на онкологического больного, помимо хирургического лечения и лучевой терапии. Каждый из этих методов может использоваться самостоятельно или в сочетании с другими.

Сочетание оперативного вмешательства с лучевой терапией получило название комбинировнного метода лечения. Совместное применение лекарственного лечения с лучевой терапией или с хирургическим вмешательством, а также использование всех трех методов одновременно, носит название комплексного лечения. В настоящее время от злокачественных заболеваний удается излечить 33-35% заболевших.

Врачу общего профиля необходимо знать общую характеристику методов лечения злокачественных новообразований, принципы хирургического лечения методы и механизмы действия лучевой терапии, дозы и режимы облучения, а также классификацию и механизмы действия химиопрепаратов, показания и противопоказания к химиотерапии, принципиальные установки и уметь описать принципы оперативного лечения больных раком молочной железы, ЖКТ и др. Практический врач должен уметь своевременно назначить и ввести химиопрепарат или назначить необходимое спецлечение больному со злокачественным процессом, обеспечить явку этого больного в онкодиспансер.

При проведении химиотерапии необходимо помнить о том, что химиопрепараты действуют на пролиферирующие клетки злокачественных новообразований, а также нормальных тканей (эффективность воздействия зависит от фазы клеточного цикла, в которой находятся клетки опухоли). Химиопрепараты обладают побочным токсическим дейчтвием. Поэтому химиотерапия должна проводится по строгим показаниям с тщательным контролем за состоянием больного. Существует пять основных принципиальных установок проведения химиотерапии. Выполнение этих установок является обязателным.

Классификация химиопрепаратов

I. Синтетические противоопухолевыесредства:

1. Алкилирующие препараты:

а) хлорэтиламины (допан,сарколизин,циклофосфан,хлорбутин или лейкерон);

б) этиленамины (тиодипин, тиофосфамид или ТиоТЭФ);

в) производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина);

г) производные метансульфоновой кислоты (миелосон).

2. Антиметаболиты:

а) антогонисты фолиевой кислоты (метотриксат);

б) антогонисты пурина (меркаптопурин);

в) антогонисты пиримидина (фторурацил,фторафур).

3. Синтетические препараты разных групп:

а) проспидин, спиразидин;

б) дикарбазин, натулан (прокарбазан);

в) цисплатин;

г) имидазолкарбоксамид (ДТИК).

II. Природные противоопухолевые препараты:

1.Антибилтики

адриамицин, блеомицин, дактиномицин, рубомицин, брунеомицин, митомицин С и др.)

2. Средства растительного происхождения:

а) препараты из безвременника великолепного (колхамин);

б) препараты из барвинка розового (винбластин, винкристин);

в) ферменты (краснитин или L-аспарагиназа).

III. Гормональные препараты и их антагонисты:

1. Андрогены

(тестостерон пропионат,тестенат).

2. Эстрогены

(синэстрол,фосфэстрол,этинилэстрадиол).

3.Кортикостероиды

(гидрокортизон,преднизолон,дексаметазон,триампцинолон).

3. Антиэстрогены

(цитозониум или тамоксифен).

5. Антиандрогены.

IV. Иммунологические препараты

(интерфероны и др.)

Современные представления о механизме действия противоопухолевых препаратов Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают они влияют на пролиферирующие клетки любых тканей и органов. Данное влияние препараты осуществляют различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к прекащению деления и разрушению опухоли. В зависимости от механизма действия химиопрепараты влияют на клетки находящиеся в разных фазах клеточного цикла, который состоит из четырех фаз.

Три фазы из четырех приходятся на интерфазу: I. В период интерфазы в клетке осуществляется ряд подготовительных процессов стимулирующих преход ее в состояние деления. В соответствие с этими процессами интерфаза подразделяется на три периода:

1) Накопление предшественников синтеза ДНК и белкового компанента хромосом, а также веществ ахроматического аппарата и митотических центров - период G (период пресинтеза);

2) Синтез ДНК и гистонного компанента хромосомы, удвоение хромосом и митотических центров - период S (период синтеза);

3) Накопление энергетических ресурсов, обеспечивающих кинетку митоза - преиод G-два (период премитоза).

4) митоз.

Действие большинства химиопрепаратов не ограничивается одной фазой, разное по степени выраженности влияние оказывается на летки, находящиеся в различных фазах митотического цикла.

Чаще всего, химиопреараты оказывают действие на клетки, находящиеся в фазе пресинтеза, реже - в другие. При этом алкилирующие препараты,- путем алкилирования, соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая гибель клеток. Антиметаболиты делают клетки нежиснеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, расттельных и гормональных препаратов многообразен и не всегде полностью и достаточным образом изучен.

Чувствительность опухолей к противоопухолевым препаратам различна. При ряде новообразований химиотерапия приводит к полному излечению больных. Такими высокочувствительными опухолями являются хорионэпителиома матки, семинома яичка, опухоль Беркита, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулематоз.

Хороший клинический эффект удается получить при раке яичников, тела матки, молочной и предстателной желез, гемобластозах, некоторых костных опухолях.

Малой чувствительностью к химиотерапии обладает рак печени, поджелудочной железы, почек пищевода, матки, легкого.

Злокачественные опухоли различных органов чувствительны к определенным препаратам. Например при раке желудка и кишечника у 20-25% больных наблюдается эффект при лечении 5-фторурацилм и фторфураном (производные пиримидина). Плоскоклеточный рак кожи,пищевода, гортани чувствителен к биомицину; при мелкоклеточном раке легкого эффект может быть получен при применении циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, производных нитрозомочевины.

Широким диапазоном чувствительности отличается рак молочной железы. На эту опухоль оказывают влияние циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин, гормональные препараты.

Алкилирующие препараты

Сарколизин применяется при семиноме яичка, ретикулосаркоме, саркоме Юнга, миеломной болезни. Назначают как перорально, так и внутривенно.

Тиофосфамид (ТиоТЭФ) назначается при раке яичников,молочгой железы, легкого.

Циклофосфан применяют при лимфогранулематзе, реткулосаркоме, множественной миеломе, хроническом лимфолейкозе, раке яичников, молчной железы и др. Назначается в виде иньекций в/м и в/в, а также преорально.

Нитрозомочевина (НММ) применяется при мелкоклеточном раке легкого, при лимфогранулематозе и дессиминированной меланоме.

Назначают в виде внутривенных иньекций.

Антиметаболиты

Метотрексат применяют при лейкозах, хорионэпителиоме матки.

При полихимиотерапии опухолей яичка, раке молочной железы, легкого.

5-фторурацил обычно назначают при раке желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, печени, яичников, молочной железы.

Показаниями к применению фторафура являются рак молчной железы, толстой кишки, желудка, яичников.

Антибиотики

Адриамицин применяют при опухолях яичка, мягких тканей, остеогенная саркома, ра кмолочной железы и пр.

Биомицин назначают при плоскоклеточном раке легкого, полости рта, гортани, пищевода.

Дактиномицин D в основном прменяется при опухоли Вильмса, нейробластоме, хорионэпителиоме матки.

Основными показаниями к применению карминомицина являются саркомы мягких тканей, лимфо- и ретикулосаркома.

Препараты растителного происхождения

Винбластн применяют при лимфогранулематозе, хорионэпителиоме матки, рак молочной железы.

винкристин же назначают при лейкозах и ретикулезах, а также при нейробластоме. Препарат вводят внутривенно.

Прочие

Нтулон (прокарбозин) прменяют при лимфогранулематозе, ретикулосаркоме. Препарат назначают внутривенно.

Имидазолкарбоксамид при меланоме.

Проспидин при раке гортани, саркоме Капоши.

Цисплатин назначают при опухоли яичка, яичника, раке шейки матки, раке легкого, лимфогранулематозе.

Гормональные препараты

Основными показаниями к применению переднизолона являются острый и хронический лейкоз и лимфолейкоз, лимфогранулематоз, поздняя стадия рака молочной железы и простты.

Тамоксифен применяют при раке молочной железы.

Показания к применению химиотерапии Широко используются при нормативном и радикальном лечении опухоленосителей.

Как самостоятельный метод радикального лечения химиотерапия применяется только при высокочувствителных опухолях. Чаще ее назначают с паллиативной целью при распространенных формах опухолей.

В последние годы химиотерапия используется совместно с хирургическим и лучевым методами для проведения комплексной терапии. Иногда химиоерапию назначают д оперативного лечения, с целью перевода распространенной опухоли в операбельное состояние.

В других случаях лекарственные препараты применяют после радикальной операции для уничтожения оставшихся в организме опухолевых клеток с целю профилактики метастазирования и рецидивирования опухоли. Этот вид терапии носит название адъювантной и длится около 1-2 лет после операции.

Методы введения введения химиопрепаратов В основном эти препараты вводятся внутривенно или перорально, иногда внутриплеврально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутриартериально,а также в спинномозговой канал (метатриксат). Используют также внутрикостное введение.

Побочное действие

В целом различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.

Местное Побочное действие:

- некроз мягких тканей при попадании препаратов под кожу;

- флеботромбоз, тромбофлебит.

Необходимо помнить о том, что введение химиопрепаратов является врачебной манипуляцией.

Общее токсическое действие:

- таковое чаще всего оказывается на костный мозг (лейкопения,тромбоцитопения);

- очень выраженна реакция эпителия ЖКТ (тошнота,рвота,понос);

- возможно поражение кожи и репродуктивных органов;

-реже возникают осложнения со стороны сердца, печени, легких Обычно степень выраженности и специфичность побочных эффектов связана с особенностями используемых средств:

- для адриамицина характерна кардиотоксичность;

-блеомицин, производные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз;

- при применении 5-фторурацила возможны изъязвления слизистой ЖКТ и ЖКТ-кровотечения;

- лечение винбластином и винкристином может явиться причиной токсических полиневритов;

- платидиам отличается нефротоксичностью;

- для метотрексата, карминомицина характерна гепатотоксичность;

- проспидин может вызвать головокружение, парестезии.

Степень выраженности побочных эффектов зависит от дозы препарата, но варьирует у отдельных больных.

Противопоказания к химиотерапии

Токсическое действие химиопрепаратов иногда ограничивает возможность их клинического применения. Химиопрепараты противопоказаны:

a) беременным;

b) больным в терминальной стадии заболевания, в состоянии кахексии;

c) при выраженной сердечно-легочной недостаточности;

d) при тяжелых органических патологиях печени и почек;

e) при декомпенсированном сахарном диабете;

f) выраженная анемия (гемоглобин менее 60 г/л), лейкопения (менее 3 млн. в литре), тромбоцитопения (менее 1 млн. в литре);

g) выраженная аллергия.

Принципиальные установки Недопустимо применение химиотерапии вместо хирургического вмешательства, если путем последнего можно достичь радикального эффекта.

Эффективность препаратов возрастает в связи с увеличением их концентрации в очаге, но токсические эффекты сдерживают повышение дозы. Поэтому высокие ударные дозы применяют лишь в том случае, когда есть возможность снизить токсический эффект путем введения специальных антидотов (например для метотрексата таковым является лейковорин), или когда больной нуждается в экстренной помощи (опухоль средостения со сдавлением трахеи).

Устойчивый эффект возможен лишь при проведении повторных курсов лечения. Интервалы лечебных курсов не должны превышать 1 месяца. Во избежание развития привыкания необходима смена препаратов.

Эффективность химиотерапии повышается при использовании комбинации препаратов. Лечение больных комбинацией препаратов является основной методикой химиотерапии. Необходимо применять различные химиопрепараты с разными механизмами действия.

Некоторые из разработанных комбинаций оказались настолько эффективными, что используются в качестве оптимальных стандартных схем при лечении ряда злокачественных опухолей. Например:

- САМР (циклофосфан, адриамицин, метотрексат, прокарбазан) при раке легкого;

- МОРР (эмбихин или мустарген, винкристин или онковин, натулан или прокарбазин, педнизолон) пр лимфогранулематозе;

Ещё посмотрите лекцию "25 Внешняя политика и приращение новых территорий" по этой теме.

- VAMP (винкристин, метотрексат или аметоптерин, меркаптопурин, преднизолон) при острых лейкозах, злокачественных лимфомах;

- СМF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил);

- Э+З (циторабин, рубомицин) при лимфо- и ретиколосаркомах, миеломной болезни;

- СОР (циклофосфан, винкристин или онковин, преднизолон) при хронических лимфолейкозах;

- ВАСОР (блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин или онковин, прелнизолон) при лимфо- и ретикулосаркомах, миеломной болезни.

В процессе и после окончания лечения необходимо тщательное наблюдение за больным (при снижении количества лимфоцитов, тромбоцитов - дозу препарата снижают).

Поделитесь ссылкой:

Популярные услуги

Иммуноактивные средства

Рекомендуемые материалы

Рекомендуемые лекции