Диссертация (Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова), страница 3
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова". PDF-файл из архива "Оценка спектра мутаций гена ATP7B и клинического полиморфизма болезни Вильсона-Коновалова", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве РНИМУ им. Пирогова. Не смотря на прямую связь этого архива с РНИМУ им. Пирогова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 3 страницы из PDF
В 1902 году Kayser В. ив 1903 году Fleischer R. описали у больных с подобными неврологическимисимптомами отложение медьсодержащего пигмента по окружности роговицы ввиде зеленовато-коричневого кольца шириной 1-3 мм.2 этап заключается вустановлении причинно-следственной связи между избыточным накоплениеммеди в тканях организма и симптоматикой заболевания. В 1912 году невролог S.Wilson описал патологию, характеризующуюся специфичными отложениями вчечевицеобразныхядрахголовногомозгаициррозомпечениисопровождающуюся гиперкинезами без поражения пирамидальных путей.
S.Wilson дал ей название «лентикулярная дегенерация».3 этап знаменуется открытием эффективной патогенетической терапии БВКс помощью хелатных соединений. Первой находкой был димеркапрол, такженазываемый анти-люизит (British anti-Lewisite, BAL), впервые разработанный вВеликобритании для борьбы с последствиями отравления ипритом [194].
В 1956году J. Walsh синтезировал препарат Д-пеницилламин(Д-ПАМ), способныйсвязывать медь и выводить ее из организма. Позднее Уолш принимал участие вразработкеальтернативныхмедьвыводящихпрепаратов–триентинаитетрамолибдата [17].4 этап – это открытие генетической природы заболевания. Впервые причинуразвития БВК установили Friedman L.S. et al.
в 1985 г., обнаружив, что заболеваниеобусловлено мутациями гена ATP7B.В нашей стране огромный вклад в изучение БВК внес Николай ВасильевичКоновалов. Он скрупулезно описал клиническую картину заболевания, расширилпредставленияопатофизиологииипатоморфологии[16].Подробная16классификация форм БВК, созданная Н.В. Коноваловым, до сих пор актуальна иактивно используется в клинической практике.Несмотря на долгую историю изучения БВК, практика показывает, что внашем понимании тонкостей этиологии и патогенеза этого заболевания остаетсямножество пробелов. Их заполнение требует разнонаправленных усилий ученыхразличных профилей.1.2.Классификация БВКВ классификации Н.В. Коновалова выделены 5 форм болезни:1) Брюшная (абдоминальная).2) Ригидно-аритмогиперкинетическая3) Дрожательно-ригидная.4) Дрожательная форма.5) Экстрапирамидно-корковаяНекоторые авторы также выделяют несколько типов течения заболевания:1)славянский, который начинается в 20–35 лет, характеризуетсяневрологическими симптомами и маловыраженным поражением печени;2)западный, манифестирует в 10–16 лет поражением печени споследующим присоединением неврологической симптоматики;3)атипичный,характеризующийсятолькоснижениемуровняцерулоплазмина без клинического проявления заболевания [20].1.3.Распространенность БВКБВК распространена по всему земному шару.
Частота гетерозиготногоносительства мутаций, приводящих к развитию БВК, оценивается примерно в 1 на90 человек. Частота заболевания разными авторами также оценивается различно:1–5 на 30–300 тысяч населения. В последние годы представления о частоте этогозаболевания заметно меняются. Даже при первых исследованиях было показало,17что распространенность БВК в различных странах существенно разнится (таблица1).Таблица 1. Распространенность БВК в различных странах мираСтранаШотландияВосточнаяГерманияИрландияВеликобританияФранцияСардинияБразилияСШАКореяКитайГодисследования1989РаспространенностьБВК0,4/100 00019740,46/100 00019712011201320131983201420162001201720100,67/100 0000,9/100 00014,2/100 0001,5/100 0002,9/100 00036,6/100 0004,1/100 0002/100 00013/100 0005,87/100 000Литература[158][39][153][54][166][83][84][156][155][106][53, 103]Современные эпидемиологические исследования в различных странахЕвропы позволяют предполагать частоту БВК 1:7000-10 000, что существенновыше, чем та, о которой говорилось ранее.
В недавнем популяционномисследовании с помощью NGS в Великобритании было показано, что расчетнаячастота наличия патогенных мутаций в гене ATP7B, и, соответственно,заболевания, должна быть 1:7026. Такая разница в частоте заболевания можетобъясняться как гиподиагностикой БВК и наличием стертых и бессимптомныхформ (в том числе за счет сниженной пенетрантности мутаций), так иметодологическими проблемами [42]. Большинство исследований проводитсяузкими специалистами (гастроэнтерологами, педиатрами, неврологами), из-за чегосложно оценить полный континуум пациентов с БВК.
Кроме того, с развитиемэффективности диагностики и лечения БВК, распространённость заболеваниябудет неуклонно увеличиваться, поэтому данные о распространенности БВК вразные года могут отличаться даже внутри одной страны. В некоторых регионахраспространенность БВК очень высока [87]. Причины этого могут быть связаны с18рядом факторов. Например, в Иране, Йемене, Иордании, Японии, Северной Индиипрактикуются близкородственные браки.В южных регионах Италии (вособенности, на Сардинии) и среди евреев восточно-европейского происхождениясуществует этническая ассортативность.Для Исландии имеет место эффектоснователя в связи с географической изоляцией острова.Несмотря на небольшую частоту заболевания, абсолютное число пациентовс БВК достаточно велико. Так, например, в странах Евросоюза ежегоднаязаболеваемость составляет около 12000 случаев.
Во всем мире количество случаевоценивается от 10 до 30 миллионов человек [212].Таким образом, несмотря на то, что БВК считается редким заболеванием, еевклад в потерю трудоспособности молодого населения достаточно велик. Прогнозпри БВК зависит от того, насколько своевременно поставлен диагноз и начатолечение, от вероятности развития жизнеугрожающих осложнений и отприверженности пациента терапии.1.4.
Этиология и патогенез БВК1.4.1 Этиология БВКБВК обусловлена мутациями гена ATP7B, который картирован на хромосоме13q14.3 и состоит из 21 экзона и 20 интронов. Белок ATP7B, принадлежащий ксемейству генов АТФ-аз Р-типа, является ключевым ферментом в транспортировкеионов меди [210].АТФаза-7В - трансмембранный белок, принадлежащий к семейству медныхАТФ-аз, связывающий шесть атомов меди и переносящий их к лизосомам, которыетранспортируют медь в желчный капилляр через канальцевую мембрану. АТФаза7В, локализующаяся в комплексе Гольджи, осуществляет также встраивание медив церулоплазмин, который транспортирует медь в кровь.
АТФ-аза-7В, вовлечённаяв патогенез БВК, синтезируется в двух формах с молекулярной массой 160 и 140кДа, причём последняя форма (продукт протеолитического расщепления первой)не только превалирует, но и имеет внутримитохондриальную локализацию. Есть19данные, что более крупная форма белка может выполнять депонирующую роль умлекопитающих, что оказывает защитный эффект при дефиците поступающеймеди [201].К настоящему времени у больных с БВК из большого числа популяций мираидентифицировано более 800 различных мутаций в гене АТР7В, в основномпредставляющих собой нуклеотидные замены, короткие делеции или вставки.Существует обширнейшая открытая компьютерная база мутаций, созданнаягруппой ученых университета Альберты (Канада) [111, 211].
В этой базе отраженытипы мутаций, эффект, оказываемый на белок, последовательность нуклеотидов вмутантном участке, а также страна, где данная мутация была обнаружена. Ксожалению, характерные именно для России мутации представлены там крайнескудно.Большинство больных компаунд-гетерозиготны по мутациям гена ATP7B[12]. Это, в совокупности с огромным количеством мутаций, обусловливаетнедостаточнуюинформативностьмолекулярно-генетическихметодовисследования. Примерно в 17% не удается установить причинную мутацию [115].В различных этнических группах спектр мутаций указанного гена у больныхБВК уникален.
Установление характерного набора частых мутаций для конкретнойпопуляции существенно упрощает диагностику БВК, так как позволяет избежатьдорогостоящего секвенирования гена. Так, например, в Сардинии частота БВКсоставляет 1:2732, а самой распространенной мутацией является del441-427(66,5%)[84].В Китае же мажорными мутациями являются Arg778Leu и Thr935Met [203].В разных регионах Индии наблюдаются заметные различия спектра мутацийATP7B. Для южной части характерны те же мутации, что и для Китая [175]. Всеверной же Индии преобладают мутации Q125R, A1003T, и I1102T [118].При обследовании небольшой группы пациентов в Пакистане не быловыявлено ни европейской, ни азиатской мажорных мутаций [32].
Аналогичная20ситуация наблюдается и в Саудовской Аравии, где наиболее частыми являютсяSer744Pro, Gly341Ser, и Glu1399Arg [35].Для Европы мажорной мутацией является H1069Q (p.His1069Gln) в 14 экзоне[76]. Имеются данные, что для восточной части Европы также значительнораспространены мутации 3402delC, W779X, R778G и 1340del4 [8, 195].Следует отметить, что во всех российских исследованиях использовалсяоднотипный подход: сначала проводился поиск частых мутаций, а при отсутствиирезультата или выявлении мутации в гетерозиготном состоянии осуществлялипрямое автоматическое секвенирование.В России, по данным отечественных исследователей, наиболее частой такжесчитается мутация H1069Q, которая выявляется у 35-70% больных [13, 142].Анализ гаплотипов (оценивались полиморфизмы D13S316, D13S133 и D13S228)показал, что имеется прямая ассоциация гаплотипа 6-18-3 с мутацией H1069Q, чтоподтверждает наличие эффекта основателя [112].