Диссертация (Реакция глии спинного мозга мыши в условиях космического полёта и опорной разгрузки задних конечностей), страница 5

Демиелинизация, какследствие гибели этих клеток, приводит к нарушению проведения импульсовпо нервным волокнам. Нарушение двигательной функции, в том числе и пригипогравитационном двигательном синдроме, может быть следствиемразвивающейся демиелинизации. Уязвимость миелинобразующих клеток припатологии ЦНС связывают с чрезвычайно высокой интенсивностьюметаболизма в процессе синтеза белков миелина, что сопровождаетсяобразованием перекиси водорода и других реактивных форм кислорода[McTigue et al., 2008].

Кроме того, миелинобразующие клетки содержатантиоксидант глутатион в низких концентрациях [Thorburne, Juurlink, 1996].Вместе с тем, в процессе миелинизации в клетках избыточно накапливаетсяжелезо, необходимое в качестве кофактора в реакциях синтеза белковмиелина [Cheepsunthorn et al., 1998]. В неблагоприятных условиях этиособенности метаболизма олигодендроцитов могут вызывать образованиесвободных радикалов и перекисное окисление липидов [Braughler et al., 1986;Stevens et al., 2002].

Следовательно, окислительный стресс являетсяопределяющим фактором вступления в апоптоз миелинобразующих клетокпри многих патологических состояниях, таких как травма спинного мозга,ишемия и нейродегенеративные заболевания.Другая причина гибели миелинобразующих клеток связана сдействием провоспалительных цитокинов. Так, фактор некроза опухоли α(TNFα) может индуцировать апоптоз олигодендроцитов путѐм связывания срецептором TNFp55 [Jurewicz et al., 2005].

Интерферон-гамма (IFNγ) являетсянегативнымфакторомнедифференцированныхдляпролиферирующихолигодендроцитовпредшественников[Horiuchietal.,и2006].Распространено представление о том, что воспалительный ответ оказываетнеспецифическое повреждающее влияние на олигодендроциты, действуя26опосредованно через нейроны и астроциты.

Олигодендроциты и ихмиелиновые оболочки в целом более восприимчивы к повреждению, чемдругие типы клеток в нервной системе. Демиелинизация и гибельолигодендроцитов являются общим признаком воспалительных пораженийбелого вещества как у человека, так и в экспериментальных моделях.Особенно наглядным примером является оптикомиелит (болезнь Девика),которыйпервоначальнобылоклассифицированкаквоспалительноедемиелинизирующее заболевание из-за наличия широко распространеннойпервичной демиелинизации в спинном мозге и зрительных нервах[Lucchinetti et al., 2002]. Однако результаты исследований указывают на то,что первичными мишенями патогенной иммунной реакции при болезниДевика являются не олигодендроциты, а астроциты [Lennon et al., 2004,2005], которые первыми вступают в апоптоз, и только за этим следуетдемиелинизация и гибель олигодендроцитов и нейронов [Misu et al., 2007;2008; Roemer et al., 2007].

Наступает ли повреждение олигодендроцитов врезультатевоспалениягомеостатическогоилиявляетсявзаимодействияследствиеммеждунарушенияастроцитамииолигодендроцитами, остаѐтся неясным.Для поддержания структуры и функции макроглии отмечена важнаяроль межклеточных контактов между астроцитами и олигодендроцитами.Так, увеличение количества этих контактов повышает пролиферативнуюактивность предшественников олигодендроцитов, особенно при участиибелков щелевых контактов коннексинов Cx47 и Cx43 [Liu et al., 2017].Астроцитыстимулируютпролиферациюолигодендроцитовзасчѐтэкспрессии рецепторов пролиферации (S1pR3) и последующего переносамолекулы в клетки-предшественники олигодендроцитов через щелевойконтакт,образованныйCx47[Xuetal.,2017].Астроцитытакжеэкспрессируют промиелинизирующие факторы, которые способствуютобразованию миелина [Ishibashi et al., 2006; Schulz et al., 2012].27Ответ со стороны NG2-глии при патологии спинного мозга можнорассматривать также как реакцию миелинобразующих клеток.

В ЦНСмлекопитающих глиальные клетки, экспрессирующие NG2-протеогликан,появляются на ранних стадиях эмбриогенеза и позднее накапливаются вовсех отделах мозга [Челышев, Шаймарданова, 2012]. Они отличаются пофенотипическим признакам от зрелых олигодендроцитов, астроцитов илимикроглии и даже рассматриваются как четвѐртый тип глиальных клеток[Nishiyama et al., 2002; 2009]. Проследить судьбу NG2-клеток достаточнотрудно.ВходедифференцировкиNG2-клетокизмененяютсяихиммуноцитохимические и электрофизиологические характеристики в ответна действие ГАМК и глутамата [Lytle et al., 2009; Trotter et al., 2010]. Рядисследований in vitro показал, что в популяции NG2-клеток присутствуютклетки, которые дают начало и олигодендроцитам, и астроцитам [Rao, 1997].NG2-клетки в зрелом мозге представляют собой гетерогенную популяцию[Nishiyama et al., 2002; Stallcup et al., 2008].

Наряду с NG2-позитивнымималодифференцированными предшественниками олигодендроцитов, в мозгеприсутствуют NG2-позитивные более дифференцированные синантоциты.При этом 90% этих клеток экспрессирует маркер зрелых олигодедроцитовOlig2.В сером веществе NG2-клетки формируют многочисленные контактыс нейронами, отростки которых образуют функционирующие синапсы сNG2-клетками.

Аксоны формируют соединения в дискретных точках по ходуNG2-клеток, что свидетельствует о том, что они служат мишенями дляпроекции аксонов [Trapp, 1997]. NG2-клетки формируют множественныесвязи не только с нейронами, но и с астроцитами, олигодендроцитами и ихмиелином, а также быстро отвечают на повреждение в ЦНС формированиемотростков и пролиферацией [Yoo, 2007]. На различных моделях повреждениямозга показано, что NG2-клетки в прилегающих зонах к областиповреждениянетолькопролиферируют,ноигипертрофируются.Активированные NG2-клетки участвуют в образовании глиального рубца28вместесастроцитами.МногократноеувеличениеэкспрессииNG2наблюдается в области повреждения головного мозга [Asher et al., 2005], приболезни Альцгеймера [Nielsen et al., 2013] и в спинном мозге мышей приэкспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите [Moransard et al., 2011].Эти исследования указывают на роль NG2-клеток в реакции на повреждениеи воспалительные процессы в ЦНС.

При рассеянном склерозе наблюдаетсяувеличение количества NG2-клеток и изменение их структуры, что прямокоррелирует со степенью тяжести заболевания [Reynolds et al., 2002; Wilsonet al., 2006].Таким образом, в спинном и головном мозге существуют несколькоразличныхпопуляциймиелинизациивЦНС.клеток,имеющихотношениеМиелинобразующиеклеткикпроцессуобеспечиваютметаболическую поддержку аксонов и влияют на проведение импульсов.Дефекты миелинизации и снижение количества миелинобразующих клетокнаблюдаются при физиологическом старении и играют роль в патогенеземногих неврологических и психических расстройств. В то же время вопрос ороли миелинобразующих клеток при гипогравитационном двигательномсиндроме остается практически неизученным.2.2.3 МикроглияКлетки микроглии являются резидентными клетками иммуннойсистемы ЦНС [Ransohoff, Perry, 2009; Ginhoux et al., 2010; Aguzzi et al., 2013],где они составляет около 10% всех клеток и равномерно распределены[Ransohoff, Perry, 2009].

Клетки микроглии происходят из эритромиелоидныхпредшественников желточного мешка, которые заселяют мозг на оченьранних этапах эмбриогенеза и после формирования гемато-энцефалическогобарьера поддерживают свою популяцию за счѐт пролиферации [Ginhoux etal., 2010; Kierdorf et al., 2013]. Есть основание предполагать, что часть клетокмикроглии происходит из примитивных макрофагов, которые присутствуютв желточном мешке ещѐ до появления эритромиелоидных предшественников29[Schulz et al., 2012]. Микроглиальные клетки, будучи самой раннейразновидностью глии в нейроонтогенезе, вовлечены в эмбриональныйсинаптогенез.

В эмбриогенезе микроглия участвует в элиминированиипереизбытка нейронов, гибнущих в результате активации в них апоптоза[Magnus, et al., 2001].КлеткимикроглииявляютсяиммуннымиклеткамиЦНСи,следовательно, играют важную роль при патологии спинного и головногомозга. Недавние исследования in vivo показали, что в покоящемся здоровоммозге микроглия является наиболее динамичной разновидностью глии,мгновенно реагируя на действия патологических факторов. Активациямикроглии, подобная астроглиальной реакции, является многоступенчатымпрогрессирующимпроцессом,которыйприводиткмногократномуувеличению популяции микроглиоцитов [Raivich et al., 1999]. В ходеактивации в микроглиальных клетках изменяется экспрессия ряда ферментови рецепторов, возрастает пролиферативный потенциал и миграционнаяактивность.

Превращаясь в типичные фагоциты, микроглия выделяетспецифические протеазыи цитокины, например, провоспалительныйцитокин интерлейкин-1 (IL-1), который может вызывать демиелинизациюаксонов и повреждать нейроны, опосредуя эксайтотоксичность глутамата врезультате его избыточного накопления в межклеточном пространстве.Таким образом, гиперактивация микроглии приводит к патологическимпоследствиям и, в частности, к гибели нейронов, что является фатальнымзвеном патогенеза нейродегенеративных заболеваний [Ribes et al., 2009].Реактивная микроглия может быть разделена на две популяции:«классическая» (M1) и «альтернативная» (M2) [Saijo, Glass, 2011; Mantovaniet al., 2013]. Микроглия М1, относящая к провосполительному типу,дифференцируетсяexvivoпристимуляциипредшественниковинтерфероном-γ при участии транскрипционного фактора STAT1 [Peter et al.,2015].