Диссертация (Перспективы использования полиморфизма генов для определения прогноза и тактики лечения больных артериальной гипертензией), страница 6

В одной популяции (у жителейРеспублики Адыгеи) показана ассоциация генотипа 235MT гена AGT с ИБС [83],в то время как у жителей Ростовской области продемонстрирована ассоциацияполиморфизма M235T и T174M гена AGT c манифестацией ИБС [86]. В работеGoldbergova M.

и соавторов (2003) установлена связь аллели T полиморфизмаM235T AGT с ИБС [171].В европейском исследовании (PROCAGENE Study, n=619) показано, чтобольные с наличием аллели 235T полиморфизма M235T гена AGT в гомозиготномсостоянии имеют достоверно больший риск развития ИБС, доказанныйкоронарографическим исследованием, независимо от уровня АД, чем носителиданной аллели в гентерозиготном состоянии [214]. В другом исследованиипродемонстрировано, что комбинация генов AGT/ACE может играть важную рольв предрасположенности к АГ [238].

Исследование испанских учѐных (n=392)32установило, что аллель 235М полиморфизма M235T AGT является независимымфактором риска развития ИМ в отличие от аллели 235T полиморфизма M235Tгена AGT, который ассоциируется с ИМ только при наличии других факторовриска (АГ, курение и гиперхолестеринемия) [164].Многочисленные работы, проведенные в разных популяциях мира,демонстрируют связь полиморфизма гена AGT с поражением органов-мишеней. Вкитайской популяции показано, что гомозиготы по Т-аллели имеют значительнобольший индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), чем гетерозиготыи гомозиготы по М-аллели полиморфизма М235Т (Т704С) гена AGT [182].Некоторые исследования, проведенные в европейской популяции, так жедоказывают достоверную связь полиморфизма T704C (M235T) гена AGT с ГЛЖ[8,160,182,230,231]. В обследованной группе больных с АГ, в работах МоисееваВ.С., Кобалавы Ж.Д. и соавторов, установлена более частая распространенностьаллели M и генотипа MM полиморфизма T174M (C521T) у больных с ГЛЖ[44,79,80].

Однако анализ работ других авторов не установил взаимосвязи аллели235Т полиморфизма М235Т (Т704С) с ГЛЖ [121,165,189,223].Имеются данные, направленные на изучение роли полиморфизмов генаAGT у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), однако этиисследования не многочисленны и имеют противоречивые результаты. ТакZakrzewski-Jakubiak M.

и соавторы (2008) выявили, что у больных с ХСНпревалирует аллель 235T полиморфизмаM235T гена AGT в гомозиготномсостоянии [238]. Интересные данные получили в своем исследовании Хазова Е.В.и соавторы [119,120], где аллель M полиморфизма M235T ассоциированf с ХСН инаступлением смертельного сердечно-сосудистого события у больных с ХСН IIIФК.

В группе больных ХСН, умерших в течение 5 лет наблюдения, превалируютлица с полиморфным вариантом M235T гена AGT [57].Существует мнение и об отсутствии влияния того или иного полиморфноговарианта гена AGT на течение и прогноз больных с ССЗ [36,57,58]. КрасноваО.А. и соавторы (2010) в российской популяции не выявили ассоциацииполиморфизма М235Т с факторами риска развития ХСН. Однако отмечено, что у33больных, имеющих аллель 235Т, ИМ развивался в более молодом возрасте. Вгруппе пациентов с аллелью М была зарегистрирована большая степень ГЛЖ ипоказана высокая корреляция с летальностью от ССЗ [58].Полученные разрозненные данные еще раз свидетельствуют, что характерпроявления большого количества генетических полиморфизмов на развитие ипрогрессирование АГ, в значительной степени зависит не только от этических ирасовых особенностей, но и от действия определенных, модифицируемыхфакторов риска.

На сегодняшний день, учитывая противоречивые данныемногочисленных исследований, актуально дальнейшее изучение связи того илииного полиморфного гена с клиническими особенностями течения заболевания,поражением органов мишеней у больных, проживающих в разных популяциях.1.5.2. Характеристикаи особенности связи гена ангиотензиновогорецептора первого типа с артериальной гипертониейСледует отметить, что РААС реализует свои основные гипертензивные ипролиферативные эффекты через рецепторы первого типа (AT1-рецепторы),Активация АТ1-рецепторов, локализующихся в сосудах, приводит к вазоспазму,пролиферации гладкомышечных клеток и утолщению медии сосудистой стенки[121]. Кодирует белок – рецептор к ангиотензину II 1-го типа ген AGTR1.Внастоящеевремяизвестнооколо50полиморфныхвариантовсоответствующего гена. Наиболее значимым в клинической практике считаетсяполиморфизм, локализованный 3q24 регионе гена, приводящий к замене аденинанацитозинв1166-йпозиции-A1166C.Вевропейскойпопуляциинеблагоприятный вариант аллели 1166С встречается с частотой 27 %.

Изучениювозможной взаимосвязи данного полиморфизма с АГ было посвящено множествоисследований. Впервые описана и проанализирована связь полиморфизма A1166Сгена AGTR1 с АГ в работе A. Bonnardeaux и соавторов в 1994 году [147], где былапродемонстрирована связь аллели 1166С полиморфизма A1166C гена AGTR1 сАГ. Многие другие работы так же демонстрируют вязь данного полиморфизма сАГ [24,40,66,79,92,107,138,162,170]. В то же время в исследовании Павлова О.С. и34соавторов у белорусских пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией(ЭАГ) показано, что в исследуемой выборке определялось преобладание аллели1166А (69%) полиморфизма А1166С гена AGTR1[92].Обнаружено модифицирующее влияние исследованного гена-кандидата навозраст начало АГ, где генотип AC полиморфизма А1166С AGTR1 ассоциированс повышенным риском развития поздней манифестации заболевания, а так жеимел взаимосвязь со стадией АГ у мужчин и коррелировал с повышенным рискомразвития АГ у женщин [136].

В работе Башмакова Н.В. и соавторов показаноувеличение частоты встречаемости генотипа 1166 AC+CC у женщин с ЭАГ [14].Интересные данные получили Образцова Г.И. и соавторы [88]. При анализечастоты аллелей и распределения генотипов полиморфизма A1166C изучаемогогена, в группе детей с АГ с учетом наследственной предрасположенности к АГ иИБС, выяснилось, что у детей, имеющих родственников с ССЗ, отмечалосьстатистически достоверное увеличение частоты встречаемости аллели A игенотипа АА полиморфного маркера А1166С гена AGTR1.Вкитайскойпопуляцииприисследованиичастотывстречаемостиполиморфизма А1166С AGTR1 выявили ассоциацию генотипа СС с АГ [228] иИБС[233].Однаковдругихисследованиях,проведенныхвразныхэтногеографических группах населения, не выявлено корреляции АГ и другихССЗ с полиморфизмом А1166С гена AGTR1 [178,186].Некоторые авторы подтвердили связь аллели 1166С с массой миокардалевого желудочка (ММЛЖ) у больных с АГ [152,173].

По данным российскихавторов наличие аллели 1166C данного гена ассоциируется с ГЛЖ в московской иновосибирской популяциях [69]. В других работах, при изучении полиморфизмаA1166C гена AGTR1, не обнаружили достоверной связи генотипов и аллелей сГЛЖ [79,80,138].В работах российских и украинских ученых показана высокая частотавстречаемости полиморфизма А1166С гена AGTR1 у жителей Европейской частиРоссии,Украиныидостовернаясвязьнеблагоприятнойаллелис35протромбическими изменениями гемостаза, которые в свою очередь приводят кИМ и ИБС [126].В исследовании Сильвестрова Г.А., проведенное у русских мужчин,проживающихвЦентральномрегионеРоссии,выявлено,чтоналичиегетерозиготного генотипа AC гена AGTR1 приводит к повышению риска развитияАГ [113].1.5.3.

Характеристикаиособенностисвязигенаангитензиновогорецептора второго типа с артериальной гипертониейЧерезангиотензиновыерецепторывтороготипа(AT2-рецепторы)реализуются депрессивные и антипролиферативные эффекты альдостерона.Располагаются AT2-рецепторы во многих органах, преимущественно в яичниках,матке, почках, головном мозге, мозговом и корковом слоях надпочечников.Активация AT2-рецепторов приводит к вазодилатации, повышению натрийуреза,усилению апоптоза, сдерживающий пролиферативный эффект стимуляции AT1рецепторов. Кодирует белок – рецептор к ангиотензину II 2-го типа ген AGTR2.Наибольший клинический интерес представляет полиморфизм, локализованныйв Xq23 регионе гена, приводящий к замене гуанина (G) на аденин (A) в 1675-йпозиции (G1675A). Частота встречаемости неблагоприятной аллели A данногогена в европейской популяции составляет 56 %.Ряд исследований подтверждает связь полиморфизма G1675A гена AGTR2 снаследственной отягощенностью по АГ [30,80,81,147,152,173,225]. Выявленастатистически достоверная связь генотипа AA полиморфного маркера G1675Aгена AGTR2 c хронической артериальной гипертензии (ХАГ) у молодых женщин,имеющих отягощенный анамнез в виде повышения АД на фоне протеканиябеременности [125].Продемонстрирована связь полиморфизма гена AGTR2 с АГ у женщин[14,134,210].

Кроме того выявлена ассоциация полиморфизма данного гена сГЛЖ. Так в работе R. Schmieder и соавторов [220] было установлено, что упациентов с АГ масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) выше у носителей36аллели 1675А полиморфизма G1675A AGTR2, чем у пациентов, имеющих вгенотипе аллель 1675G полиморфизма G1675A гена AGTR2. В другой работеS.Herrmannисоавторов[176]продемонстрированабольшаячастотавстречаемости аллели 1675G полиморфизма G1675A AGTR2 у мужчин без ЭКГпризнаков ГЛЖ в сравнении с мужчинами с наличием ГЛЖ.Немаловажную роль играет определение наличия возможной взаимосвязиполиморфизма гена с ранним развитием ИБС.

В российской популяции, поданным некоторых авторов обнаружено, что у носителей генотипа AAполиморфизма G1675A гена AGTR2 начало ИБС происходило статистическидостоверно раннее, чем у носителей генотипов GG и GA данного полиморфизма[95,125].По некоторым данным полиморфизм G1675A гена AGTR2 ассоциируется сразвитием солезависимой гипертонии [193].1.5.4. Характеристика и особенности связи гена альдостеронсинтетазы сартериальной гипертониейПод влиянием ангиотензина II в коре надпочечников синтезируетсяальдостерон – минералокортикоидный гормон, регулирующий гомеостаз калия инатрия, объем внеклеточной жидкости. Катализирует последнюю стадию синтезаальдостерона из дезоксикортикостерона ген альдостеронсинтетаза (CYP11B2),который локализован на хромосоме в локусе 8q22.

Альдостерон усиливаетреабсорбцию натрия и воды в почках, что приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости и объема циркулирующей крови,вследствие чегоповышается АД. Кроме того, в настоящее время известно, что альдостеронсинтезируется не только в коре надпочечников, но и в миокарде, эндотелиисосудов, ткани головного мозга и оказывает свое действие непосредственно вместе синтеза [108]. Следует отметить, что альдостерон увеличивает экспрессиюмРНК АПФ в миокардиоцитах, тем самым повышается уровень продукциивнутрисердечного альдостерона, сопровождающееся фиброзом и гипертрофиеймиокарда.37Известно несколько вариантов полиморфизма гена CYP11B2. Наибольшийинтерес,склиническойточкизрения,представляетполиморфизм,проявляющийся в замене цитозина (C) на тимин (T) в -344-ом положениинуклеотидной последовательности C-344T.