Диссертация (Перспективы использования полиморфизма генов для определения прогноза и тактики лечения больных артериальной гипертензией), страница 5

Отвечает за внутриклеточный транспорт ионов натрия и калия белокаддуцин, который кодируется геном ADD1. Полиморфизм гена приводит кизменению белка аддуцина, что в свою очередь активирует (Na+, K+)-АТФазу впочечных канальцах и тем самым способствует задержанию натрия в организме,что является пусковым механизмом развития повышенного АД.Исследованияпоследнихлетубедительнопоказаливажнуюисамостоятельную роль эндотелия в развитии ССЗ, в том числе АГ [48].Установлено, что недостаток или ускоренный распад NO приводят к развитиюССЗ, связанных с дисфункцией эндотелия, повышением тонуса сосудов и АД [56].Описано несколько механизмов развития дисфункции эндотелия. Главная из них27– конкурентное подавление и/или снижение активности эндотелиальной NOсинтазы (eNOS) [56,139,150,218].

Кодирует синтез NO-синтазы ген NOS3,«мутация» которогоприводит к нарушению синтезаNO – основногоэндотелиального фактора релаксации, вызывающего расслабление гладких мышцсосудов и таким образом участвующего в поддержании тонуса сосудистой стенки.Еще Vallance P. и соавторы в своем исследовании в 1989 году установили, чтоподавление синтеза NO из L-аргинина приводит к повышению АД и сужениюартерий [229].1.5.Особенности генетического полиморфизма у больных АГВ современной литературе представлены данные, свидетельствующие ововлеченности определенных генов-кандидатов в патогенез АГ [20,145,158,179].Во многих исследованиях закономерно продемонстрировано, что уровень АДзависит как от кардиоваскулярных и средовых факторов, так и от генетическихмаркеров, влияющие на индивидуальный риск развития данной патологии[3,66,67,73].

Так, в работе Лямина Н.П. с соавт. оценивалось влияниекардиоваскулярных и клинико-генетических ФР и полиморфизма генов,кодирующих РААС, у лиц молодого возраста при маскированной (МАГ) истабильной АГ (САГ). Исследователями было установлено, что наследственнаяотягощенность по развитию ранних ССЗ отмечалась у всех лиц с МАГ (100 %), атакже 50 % лиц со САГ. У всех обследуемых лиц наследственная отягощенностьпо АГ была ассоциирована с «мутантной» аллелью генов AGTОбсуждаютсяперспективыобследований,генетическоговнедрениявтестированияпрактикуии AGTR1.профилактическихразработкиалгоритмовпрогностической оценки предрасположенности к АГ [66].Как известно, для каждого заболевания существует достаточно большоечисло полиморфных генов, которые влияют на вероятность его развития, скоростьпрогрессирования и выраженность клинических симптомов [104].

Как правило,генами предрасположенности являются те гены, белковые продукты которыхпрямо или косвенно вовлечены в патологический процесс [29]. Растущая28заинтересованность современных исследователей проблемой полиморфизмагенов открывает широкие перспективы в переосмыслении и более расширенномпониманиимеханизмоввозникновенияипрогрессированиябольшинстваизвестных болезней [112,212]. Не является исключением и АГ – многофакторноезаболевание, существенную роль в патогенезе которого, наряду с экзогеннымифакторами, в настоящее время отводят генетическому полиморфизму [37].Генетический полиморфизм – это результат мутации, вследствие которойпроисходитзаменапоследовательностиодногоДНК,нуклеотидатакнаназываемыедругойвточечныеаминокислотнойоднонуклеотидныеполиморфизмы (single nucleotide polymorphism – SNPs) [94]. Влияние генов напатогенез АГ осуществляется путем их участия в регуляцииРААС, эффектов эндотелиальных факторов, участияразных звеньевв мембранном ионномтранспорте и передаче рецепторного сигнала в клетку.

Доказано, что развитие АГот 30 до 70% зависит от генотипа человека [195,212,217,227].Сложность генетического анализа такого гетерогенного заболевания, какимявляется АГ, заключается в большом количестве потенциальных геновкандидатов,способныхучаствоватьвформировании«геннойсети»наследственной предрасположенности [13,20]. Таким образом, больные АГпредставляют собой генетически гетерогенную группу с точки зрения связи сконкретным полиморфным геном.

К настоящему времени выявлено более 1500генов, которые могут прямо или косвенно оказывать влияние на развитие ипрогрессирование АГ [3,124].Однако в случае заболеваний, относящихся к категории мультифакторных,проявление генетического полиморфизма в значительной мере зависит отгенофонда и условий жизни каждой конкретной популяции [70].

Результатымногочисленных исследований отличаются противоречивостью выводов взависимости от популяционных характеристик. Показано, что для разныхэтнических групп могут быть установлены свои индивидуальные особенностиопределѐнных генетических маркеров [35,163], что затрудняет формированиецелостного представления о роли полиморфизма генов в развитии АГ [27,110].29Необходимо отметить, что результаты многоцентровых исследований(Systolic Hyper-tension in Europe Trial Investigators, MRFIT, ПРЕМЬЕРА, EUROPE)четко иллюстрируют связь между АГ и ИБС [54], а некоторые (INVEST)показывают высокую частоту выявления ИБС (от 66 до 80%) у больных АГ[7,17,144,166,169,174,198,226]. Показано, что сочетание ИБС и АГ приводит кболеебыстромунедостаточностиразвитию(ХСН)ипрогрессированию[7,15,16,42,54],поэтомухроническойважнымсердечнойперспективнымнаправлением является установление взаимосвязи генов-кандидатов с рискомразвития ИБС и ХСН на фоне АГ.Неудачные попытки целого ряда исследователей связать развитие АГ сполиморфизмом какого-либо одного гена привели к пониманию важной ролиразличныхгенныхассоциацийвформированиинаследственнойпредрасположенности к этому заболеванию [94].

Выделены наиболее клиническизначимые полиморфные гены АГ, которые представляют большой интерес, всвязи со значимой их ролью в регуляции различных звеньев патогенеза АГ,которые заинтересовали нас для дальнейшего изучения и представлены в таблице1.2.Таблица 1.2. – Полиморфные гены-кандидаты, участвующие в патогенезе АГГеныАнгиотензиноген (AGT)Рецептор ангиотензина II типа 1 (AGTR1)Рецептор ангиотензина II типа 2 (AGTR2)Альдостерон синтетаза (CYP11B2)Ген альфа аддуцина 1(ADD1)Ген b-субъединицы 3 G белка (GNB3)Эндотелиальная NO-синтетаза(NOS3)Обзоротечественнойи зарубежнойПолиморфные маркерыT704C (Met235Thr)T521C (Thr174Met)A1166CG1675AT-344CG1378T (Gly460Trp, G460W).С825ТG894T (Glu298Asp)T-786Cлитературыпоказывает,чтовпатогенезе ССЗ, в том числе и АГ, особую роль отводят генам-кандидатам,кодирующим различные звенья РААС, так как изучение полиморфизма именно30этих генов дает представление о воздействие их на патогенез АГ и расширяетвозможностивпониманиинаследственнойпредрасположенностикАГ.Клинически наиболее важными представителями являются гены AGT, AGTR1,AGTR2, CYP11B2.Нижеприведеныхарактеристикиосновныхгенов-кандидатовиособенности их связей с АГ.1.5.1.

Характеристика и особенности связи гена ангиотензиногена сартериальной гипертониейАнгиотензиноген (АТГ), белок из класса глобулинов, вырабатывается вклетках печени, расщепляется почечным ренином с образованием неактивногодекапептида (пептид из 10 аминокислот) ангиотензина I (АТ). AT I в результатеферментативноговоздействиякиназыII(АПФ),проходяхимическуютрансформацию (потеря 2 аминокислот), превращается в активный пептид AT II,который является основным компонентом в реализации факторов риска развитияССЗ. Кодирует белок АТГ ген AGT, который расположен в локусе 1q42 короткогоплеча первой хромосомы. Идентифицировано более 10 вариантов гена AGT.Однако ассоциация полиморфизмов данного гена с АГ была подтверждена толькодля двух точечных мутаций [115,217].

Это полиморфизм с заменой тимина (Т)на цитозин (С) в позиции 704 ицитозина (С) на тимин (Т) в позиции 521, врезультате такой замены в белке ангиотензиногене в позиции 235 и 174аминокислотной последовательности происходит замещение аминокислотыметионина на триптофан (Met235Thr) и триптофана на метионин (Thr174Met)соответственно.Частота встречаемости неблагоприятной аллели 704С полиморфизма T704C(M235T) генаAGT в европейской популяции составляет 41 %, частотавстречаемости аллели 521Т полиморфизма C521T (T174M) гена AGT составляет10-15 %.В доступной отечественной и зарубежной литературе широко представленыданные о связи полиморфизма гена AGT с развитием ССЗ [24,211].

Впервые31взаимосвязь полиморфизма гена AGT с АГ среди европейцев и американцев былапродемонстрирована в 1992 году X. Jeunemaitre и соавторами [183]. Мета-анализраспространенности полиморфного гена AGT в трех крупных этнических группах(европеоидной,монголоиднойинегроидной)установилассоциациюполиморфизма М235Т (Т704С) гена AGT с АГ у европеоидов и коренных жителейАзии [222]. Мета-анализ данных китайской популяции (n=19764) выявилклинически значимую ассоциацию генотипа TT полиморфизма М235Т (Т704С)гена AGT с АГ [184].Обзор современной литературы так же подтверждает наличие ассоциацииуказанныхполиморфныхвариантовгенаAGTсАГ[5,6,46,52,74,78,83,89,92,113,115,122,136,205,209]. В то же время есть некоторыеработы, в которых исследователи показали отсутствие взаимосвязи полиморфногогена AGT с ССЗ, в том числе с АГ и поражением органов мишеней[170,203,217,234].Противоречивые данные получены в исследованиях, направленных наустановление взаимосвязи генотипов и аллелей полиморфных вариантов T704C(M235T) и C521T (T174M) гена AGT с ишемической болезнью сердца (ИБС) игипертрофией левого желудочка (ГЛЖ).