Диссертация (Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы), страница 8

Так радикал NO зачастую генерируется в результатеиндукции воспалительными цитокинами NO-синтазы (NOS). NO можетнепосредственно окислять ДНК, что приводит к мутагенным изменениям, аможет разрушать некоторые белки, участвующие в репарации ДНК. Кроме того,индуцибельные NO-синтазы были обнаружены в гинекологических карциномах[Rieder J., 2000; Ohshima H., 1994]. Воспалительные цитокины могут такжевлиять на целостность генома путем ингибирования изоферментов цитохромаР450 или глутатион S-трансферазы.В исследовании [Nomelini R. S., 2008] была подтверждена роль NO вканцерогенезе РЯ. В данной работе была продемонстрирована повышеннаяэкспрессия iNOS и усиление производства метаболитов NO в микроокруженииобразцов РЯ по сравнению с доброкачественными и неопухолевыми образцамиткани яичника.

Экспрессия iNOS в образцах РЯ коррелировала со степеньюдифференцировки опухоли, а уровень метаболитов NO коррелировал со стадиейопухоли. Авторы высказали предположение, что модуляция индукции NOS вкачестве стратегиипрофилактики может предотвратитьмалигнизацию.Полученные результаты согласуются и с другими исследованиями, в которыхтакже было показано, что у большинства пациентов со злокачественныминовообразованиями яичников наблюдается повышенная NOS-активность, в товремя как у здоровых пациентов iNOS обнаруживается на более низких уровнях[Thomsen L.L., 1994].1.3.6.

Опухолевые стволовые клеткиДля метастатических опухолей характерна значительная клеточнаянеоднородность. Среди клеток опухоли обнаруживается пул опухолевыхстволовых клеток (ОСК) – самообновляющихся злокачественных клетокпредшественниц. ОСК – минорная популяция клеток – отличается от остальноймассы клеток опухоли способностью к самообновлению, способностью37инициировать и поддерживать рост злокачественного новообразования, а такжедифференцироваться в нетуморогенные клетки. Ученые впервые выявили ОСКпри остром миелоидном лейкозе.

Выделенные клетки обладали способностьюобразовывать опухоль при трансплантации in vivo. В настоящий момент, ОСКвыделены или описаны для таких типов рака, как РЯ, РШМ, РМЖ, РПЖ и др[Feng D., 2009; Hudson D.L., 2004]. Еще одно подтвержденное свойство ОСК –способность расти в неадгезивных условиях, что было показано для ОСКразличного происхождения [Tang C., 2007].В настоящее время накоплено много доказательств связи между ОСК иэпителиально-мезенхимальным переходом [Scheel C., 2012]. Клетки при этомпереходе приобретают свойства раковых стволовых клеток с реализацией своихосновных функций – метастазирования, колонизации и пролиферации вотдаленных органах. В эпителиальных клетках молочной железы человека,продемонстрировано, что некоторые клетки могут спонтанно конвертироватьсяв стволово-подобные in vitro и in vivo [Chaffer C.L., 2011].

Эти ОСК болееустойчивы к обычным методам лечения, чем дифференцированные (''зрелые'')клетки опухоли. Раковые клетки в результате EMT способны противостоятьгенотоксическим и другим клеточным повреждениям, что обусловливаетустойчивость к химиотерапии и лучевой терапии [Hoshino H., 2009].Кроме того, существенным признаком ОСК является множественнаяустойчивость к химиотерапевтическим средствам (резистентность). Несмотря назначительное сокращение объема опухоли по результатам противоопухолевойтерапии,резистентныеОСКмогутвпоследствиивоспроизвестизлокачественный фенотип опухоли [Dean M., 2005].

Химиорезистентность ОСКобусловлена рядом свойств, в том числе высокой экспрессией АВС-мембранныхтранспортеров и антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-XL, а такжеповышенной активностью систем репарации ДНК [Krishnamurthy P., 2006].Появляетсявсетрадиционнойбольшедоказательствхимиотерапиии38того,чтоотсутствиевозникновениеэффектавпоследствиирецидивов/метастазов объясняется тем, что в ходе лечения гибнут лишьдифференцированные опухолевые клетки, в то время как высокотуморогенныехимиорезистентные ОСК остаются нечувствительными к данному методулечения [Rasheed Z., 2011].Кроме того, в исследованиях последних лет появляются данные обидентификациивэндометриипопуляцийклетоксмаркерамиифункциональными свойствами стволовых клеток, в связи с чем была выдвинутагипотеза об их роли в патогенезе эндометриоза.

Эндометриальные стволовыеклетки участвуют в циклической, ежемесячной регенерации эндометрия,происходящей после менструации. В результате ретроградного заброса вбрюшную полость эндометриальных стволовых клеток, отторгнувшихся вовремя менструации, наблюдается их дальнейшая имплантации в брюшину[Pittatore G., 2014].В настоящее время активно обсуждается возможность таргетной терапии,направленной непосредственно на уникальную популяцию стволовых клеток,без повреждения нормальных клеток организма.1.3.7.

Гормональный канцерогенезЭстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол и ряд их метаболитов) – группаженских стероидных гормонов, синтезируемая в яичниках и других тканях.Уровень циркулирующих эстрогенов, а также продолжительность еговоздействия вызывают эстроген-зависимую пролиферацию тканей и являютсяподтвержденнымифакторамирискаразвитиязаболеванийженскойрепродуктивной системы. [Pike M.C., 1993].Участиеэстрогеноввразнообразныхфизиологическихпроцессахопосредуют эстрогеновые рецепторы (ER), принадлежащие к семейству ядерныхрецепторов.

Исследованиями последних лет установлено существование двухтипов эстрогеновых рецепторов – ER-α и ER-β. Оба подвида обладаютодинаковым сродством к эстрадиолу, но различаются по локализации в39различных органах и тканях. Отсутствие ER в опухоли коррелирует снеблагоприятным прогнозом развития злокачественного заболевания. Так,несмотря на то, что 60% злокачественных новообразований молочной железыER-позитивны, до одной трети случаев РМЖ характеризуются отсутствием илипотерей ER по мере опухолевой прогрессии.В ответ на гормональный лиганд от ER диссоциирует стабилизирующийбелок теплового шока HSP90, и изоформы ER активируются. Активированныерецепторыэлементами,связываютсясолокализованнымиспецифическимивпромоторахэстроген-респонсивнымигенов-мишеней,вызываяпоследующую рецептор-зависимую экспрессию генов.

ER могут связываться и сдругими классическими ДНК-связывающими транскрипционными факторами(AP-1 и SP-1), в результате чего также происходит активация генетическойтранскрипции [Shao W., 2004].Существуетмножестводоказательств,подтверждающихрольокислительного метаболизма в модуляции канцерогенного потенциала гормона[Fishman,J., 1995]. Циркулирующие в кровотоке эстрогены подвергаютсядальнейшему метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A1и CYP1B1) в печени и других тканях организма (в том числе, в молочной железе).Изоформа цитохрома CYP1A1 катализирует присоединение гидроксила вположение 2С в молекуле эстрона (Е1), образуя 2-гидроксипроизводное (2ОНЕ1), CYP1B1 в положении 4С с образованием 4-гидроксипроизводного (4ОНЕ1) и в положении 16C с образованием 16α-гидроксипроизводного (16αОНЕ1) [Martucci C.

P., 1993; Fishman J., 1995]. Согласно современнымпредставлениям, патологические процессы запускаются в результате дисбалансасоотношения метаболитов эстрогенов 2-OHE1/16α-OHE1 [Lord R.S., 2002]. 2гидроксиэстрон (2-OHE1) в большей степени является антиэстрогеном.Связываясь с ER, 2-OHE1 препятствует воздействию других производныхэстрогенов. В свою очередь, 16α-гидроксиэстрон (16α-OHE1) обладаетгенотоксическими свойствами, индуцируя повреждение ДНК в результате40ковалентного связывания с ER. Являясь агонистом ER, 16α-OHE1 вовлечен впролиферативные каскады при РМЖ, РЭ, РШМ, а также в других эстрогензависимых тканях [Osborne M.P., 1993; Zeleniuch-Jacquotte A., 2011]. 4-ОНЕ1также является агонистом эстрогенов, но его канцерогенные свойства выраженыв меньшей степени из-за низкой концентрации в тканях [Cavalieri E.L., 2002;Kabat G.C., 1997]В основе главного патогенетического пути, вызывающего развитие РПЖ,лежит механизм, связанный с андрогеновыми рецепторами (AR).Тестостерон (Т) – главный мужской половой гормон, циркулирующиий вкрови – связан преимущественно с альбумином и глобулином, связывающимполовые гормоны (ГСПГ).

Только свободный тестостерон способен проникать вклетки, после чего под действием фермента 5α-редуктаза более 90% гормонанеобратимо преобразуется в дигидротестостерон (ДГТ) [Coffey D.S., 1993].Аффинность связывания ДГТ с андрогенными рецепторами предстательнойжелезы в 5 раз выше, чем у тестостерона [Wilbert D.M., 1983]. В сочетании скофакторными белками и другими транскрипционными факторами, AR можетрегулировать транскрипцию множества генов [Ruijter E., 1999].В медицинской практике большое внимание уделяется заместительнойгормональной терапии при РПЖ. Однако эффект гормональных воздействий убольных носит временный характер и у большинства из них отмечаетсяпрогрессирование заболевания.