Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154329), страница 5

Файл №1154329 Диссертация (Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы) 5 страницаДиссертация (1154329) страница 52019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Последниеисследованияопределилидополнительныйрядоднонуклеотидныхполиморфизмов (SNP), связанных с риском развития РМЖ, однако ихпрогностическаяточностьнесущественноусиливаетвозможностьпрогнозирования риска заболевания [Wacholder S., 2010]. При выявленииподобной предрасположенности возможно осуществление ряда мероприятий,направленных на предупреждение развития онкопатологии, включая регулярныеосмотры,составлениеиндивидуальныхпрофилактическихилечебныхпрограмм.Мутации гена-супрессора опухоли PTEN – один из этапов в развитиимногих видов опухолей. Белковым продуктом гена PTEN является тирозиноваяфосфатаза, которая участвует в регуляции клеточного цикла, предотвращаягиперпролиферацию клеток.

В норме фермент PTEN сигнализирует клетке опрекращении деления, а также вызывает запрограммированную клеточную22гибель (апоптоз), когда это необходимо [Chu E.C., 2004]. Мутация или делециягена-супрессора опухоли PTEN встречается в 40 случаев РЭ. При этом частотамутаций PTEN в случаях ГЭ с атипией и без атипии составляет 19% и 21%соответственно, что свидетельствует о важной роли инактивации PTEN наранних этапах развития РЭ [Maxwell G.L., 1998]. Полученные данные былиподтверждены и в более поздних исследованиях [Sun H., 2002]. Дополнительнобыли определены другие молекулярно-генетические маркеры ранних этаповканцерогенеза в эндометрии, в частности ген p53, белок β-катенин и ген системырепарации ДНК MLH1 [Athanassiadou P., 2007; Orbo A., 2003], хотя, согласнообзору [Lacey J. V., 2009], ни один из них не может считаться полноценным.Частота мутаций гена р53 в HGPIN составляет 5,6% в переходной зоне ПЖи 14,7% в остальных областях ПЖ, при ПАГ частота мутаций - 5,3% [TakayamaH., 2000].

Частота мутаций гена р53 при РПЖ составляет от 17 до 20%.Избыточная экспрессия генов р16, р53, Bcl-2, MYC, AMACR и другихнаблюдается как при HGPIN, так и РПЖ. В 20% случаев HGPIN обнаруживаетсяслитый ген TMPRSS2-ERG. Подобная хромосомная перестройка наблюдаетсяпримерно в 50% случаев РПЖ [Mosquera J.M., 2008].Генетическиефакторыявляютсятриггером,активирующимканцерогенные процессы. Однако такие генетические изменения, как точечныемутации или более сложные геномные перестройки, не являются достаточнымфактором для запуска канцерогенной цепочки. Опухоль развивается, повидимому, при сочетании эпигенетических и генетических аномалий врезультате нарушения экспрессии генов и клеточного гомеостаза.1.3.2.

ЭпигенетикаЭпигенетика изучает потенциально обратимые модификации геннойэкспрессии, передающиеся от поколения к поколению, но не затрагивающиепоследовательность ДНК. Примерами эпигенетических изменений являютсятакие ядерные процессы, как метилирование ДНК и модификация хроматина23(ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование,сумоилирование,биотинилирование,рибозилированиеиизомеризациягистонов). Также к эпигенетическим сигналам относят экспрессию микроРНК(мкРНК) и двухцепочечных некодирующих РНК (нкРНК).

Их взаимосвязьподдерживает в нормальных клетках состояние активности определенных генов.Исследования показывают, что эпигенетические изменения играютважную роль в развитии опухолей [Momparler R.L., 2003]. В частности, рядэпигенетических изменений был идентифицирован на каждой стадии развитияРШМ как в геноме клетки-хозяина, так и ДНК вируса [Szalmas A., 2009].Одной из наиболее хорошо охарактеризованных эпигенетическихмодификаций является метилирование ДНК в положении 5C пиримидиновогокольца цитозина в динуклеотидах цитозин-гуанин (CpG).

Метилирование ДНКпреобразует цитозин в 5-метилцитозин, который образует комплементарнуюпару с гуанином. CpG-динуклеотиды составляют 1-2% генома млекопитающихи имеют тенденцию группироваться, образуя CpG-островки в промоторнойчасти гена. CpG-островки представляют собой короткие участки ДНК (от 200 донескольких 1000 п.н.), расположенные в 60% генов млекопитающих [Jones P.A.,2002].Среди ферментов, вовлеченных в модификацию хроматина, наиболеехорошо изучены ДНК-метилтрансфераза (DNMT), гистондезацетилаза (HDAC)и ацетилтрансфераза гистонов (HAT) [Virani S., 2012].НасегодняшнийденьизвестнычетыреДНК-метилтрансферазымлекопитающих: DNMT1, DNMT2, DNMT3a и DNMT3b.

DNMT3a и DNMT3bотвечают за тотальное de novo метилирование, в то время как наиболее хорошоохарактеризованнаяметилированияDNMT1геномаответственна[RobertsonK.D.,заподдержаниеуровня2001].Повышенныйуровеньметилирования ДНК связан с гиперэкспрессией DNMT и часто наблюдается вопухолевых клетках.24Rb1 стал первым открытым гиперметилированным опухолесупрессорнымгеном у человека [Greger V., 1989]. Позже было обнаружено, что и другие генысупрессоры опухолей, такие как CDKN2A и BRCA1, гиперметилированы вопухолевых клетках по сравнению с их нормальными аналогами [Merlo A., 1995;Esteller M., 2000].ВзначительнойдолеслучаевРМЖнаблюдаетсяаномальноеметилирование CpG-островков в промоторе рецептора эстрогенов (ER). Врезультате потери ER опухоль перестает находиться под контролем эстрогенов,что приводит к её росту и худшему прогнозу [Yang X., 2001].

C повышеннымриском развития рака груди связано также метилирование гена ATM влейкоцитах [Brennan K., 2012]. Аномальное гипометилирование частовстречается при РМЖ и связано с увеличением частоты внутригеномныхперестроек ДНК и хромосомной нестабильностью. [Bernadino J., 1997].Понижениеуровняметилированияприракегрудихарактернодляповторяющихся последовательностей ДНК и прицентромерной сателлитнойДНК, которые, как правило, имеют высокий уровень метилирования внеозлокачествленных клетках. Гипометилирование в Sat2- и Satα-повторах частовстречается при РЯ и РМЖ. Пониженный уровень метилирования Sat2характерен для 50% опухолей МЖ, а гипометилирование SatR-1 встречается в86%опухолейМЖ.ВотличиеотРЯ,прикоторомувеличениегипометилирования сателлитной ДНК связано с опухолевой прогрессией[Widschwendter M., 2004], гипометилирование сателлитной ДНК при РМЖиграет роль в раннем развитии опухоли [Costa F.F., 2006].Еще одним важным механизмом эпигенетической регуляции являютсяпосттрансляционные ковалентные модификации гистонов.

Метилирование,ацетилирование, сумоилирование и фосфорилирование осуществляются, какправило, в N-терминальных хвостах гистонов. Подобные модификации влияютна доступность сайтов связывания транскрипционных факторов, тем самымрегулируя транскрипцию генов. Несмотря на разнообразие модификаций25гистонов, самой известной является ацетилирование гистонов. Этот механизмчасто используется в качестве мишени для химических агентов, модулирующихэкспрессиюгенов.Процессацетилирования/деацетилированиягистоновосуществляется гистонацетилтрансферазой (HAT) и гистондезацетилазой(HDAC). HAT связан с транскрипционно активным состоянием хроматина(эухроматин), в то время как HDAC отвечает за транскрипционно неактивноесостояние хроматина (гетерохроматин) [Bishop K.

S., 2015].Нуклеосома является основным повторяющимся звеном хроматина,обеспечивая упаковку ДНК в ядре. Нуклеосома образована 147-ью парамиоснований, намотанными два раза вокруг четырех белков-гистонов (H2A, H2B,H3 и H4), образующих октамер [Allis C.D., 2007].Продемонстрировано,чтоингибиторыHDACиндуцируютирепрессируют лишь небольшой (~2%) набор генов [Van Lint C., 1996], чтоподчеркивает координирующую роль других гистоновых модификаций времоделированииструктурымодификационнымхроматина.механизмомгистоновТак,неменееявляетсяважнымметилирование.Метилирование по четвертому лизину на хвосте гистона-3 (H3K4me3), какправило, приводит к активации генов, тогда как метилирование лизина 9(H3K4me9) и/или 27 (H3K4me27) связано с инактивацией генов [Toraño E.G.,2014].Кроме того, ингибиторы HDAC индуцируют гиперацетилирование такихнегистоновых белков, как NF-kB [Dai Y., 2005], p53 [Zhao Y., 2006] и Hsp90[Kovacs J.J., 2005].

Известно, что гистоновые модификации играют роль вэтиологии эндометриоза [Wren J.D., 2007].Еще один способ эпигенетической регуляции – экспрессия малыхнекодирующих РНК (микроРНК). Они представляют собой регуляторные РНКдлиной20-30нуклеотидов,которыекомплементарносвязываютсяс3'нетранслируемыми (3'-UTR) участками целевых мРНК, что приводит к ихдеградации или ингибированию трансляции [He L., 2004].26При этом взависимости от мРНК-мишени, микроРНК действуют либо как супрессорыопухоли (если направлены против транскриптов протоонкогенов), либо каконкогены (если направлены против транскриптов генов-супрессоров опухоли).Наиболее известными являются микроРНК семейства let-7, подавлениеэкспрессии которых стимулирует туморогенность в тканях молочной железы,легких и толстой кишки [Yu F., 2007].

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
2,35 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы
Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6392
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее