Диссертация (1154329), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Этиопатогенез гормонорезистентности до сихпор остается недостаточно ясным. Поэтому возникает необходимость создаватьновые терапевтические стратегии, которые позволят улучшить ответ и увеличитьего продолжительность, а также воздействовать на гормонально-резистентныеформы опухоли [Schiff R., 2004].Известно, что определенное влияние на развитие неопластическихпроцессов в ПЖ оказывают женские половые гормоны. В трансформированныхпростатических клетках наблюдается усиленная экспрессия рецепторов ERα, а41также высокая активность ароматазы, метаболизирующая тестостерон вэстрадиол [Ellem S.J., 2010; Carruba G., 2007].В целом можно заключить, что одну из основных ролей в патогенезенеопластическихзаболеванийоргановрепродуктивнойсистемыиграетизбыточная гормональная стимуляция и другие нарушения гормональныхсигнальных путей, которые вызывают избыточную пролиферацию тканей и ихпоследующую малигнизацию.1.3.8.
Инфицирование ВПЧЦервикальная ВПЧ-инфекция является предшественницей неопластическихизмененийвшейкематки.Установлено,чтосбиологическойиэпидемиологической точки зрения основной причиной развития РШМ являетсязаражение типами ВПЧ высокого онкогенного риска, которые обнаруживаютсяв большинстве случаев заболевания [Munoz N., 2006]. ВПЧ 16 и 18 типовявляются наиболее канцерогенными типами ВПЧ, и обнаруживаются в 70%случаев РШМ и в 50% случаев цервикальных интраэпителиальных неоплазий(CIN) III [Smith J.S., 2007.].После проникновения в клетку ВПЧ начинает использовать механизмырепликации клетки-хозяина.
Поэтому инфицирование зависит от стадииклеточного цикла и начинается с заражения вирусными частицами базальногослоя эпителия (эписомальная вирусная ДНК), а затем интеграции в геном клеткихозяина (интегрированная ДНК) [Grm H.S., 2009]. Интеграция ДНК ВПЧсопровождается делецией гена Е2 и повышенной экспрессией вирусных геновЕ6 и Е7. Продукты Е6 и E7 генов нарушают клеточный цикл и вмешиваются втранскрипциюклетки-хозяинаиявляютсяключевымиВПЧбелками,запускающими развитие опухоли. [Moody C.A., 2010]. Деление нормальнойклетки регулируется двумя продуктами генов-супрессоров опухоли – Rb (белокретинобластомы), способствующим плавному переходу через клеточной цикл, иp53, который останавливает клеточное деление, если ДНК повреждена,42стимулируя репарацию ДНК.
E6 связывается с р53, что переводит опухольсупрессорный белок в неактивное состояние. Инактивирование р53 приводит кблокированию апоптоза вирус-инфицированных клеток. E6 также активируеттеломеразнуюспособствуетобратнуютранскриптазуиммортализацииклеток(компонентплоскоготеломеразы),эпителия,чтообеспечиваястабильность трансформированных клеток и их последующее озлокачествление.Белок Е7 ингибирует белок ретинобластомы Rb, отменяя арест клеточногоцикла.
Таким образов, ингибирование белков-супрессоров опухоли приводит кнеограниченной пролиферации. Кроме того, белки Е6 и Е7, взаимодействуя сразличнымибелкамиклетки-хозяина,дерегулируютсигнальныепути,контролирующие поддержание геномной стабильности, баланс пролиферации иапоптоза,процессырепарацииДНК,метаболизм,трансляционныеитранскрипционные сигналы.Несмотря на высокую частоту инфицирования ВПЧ у женщин, РШМразвивается только в самой незначительной доле инфекций ВПЧ, так какподверженности инфицированию ВПЧ высокого риска недостаточно длязлокачественной трансформации эпителиальных клеток шейки матки.
Дляразвитияканцерогенезанеобходимыдополнительныегенетическиеиэпигенетические изменения [Saavedra K.P., 2012]. При развитии РШМ этиизменения постепенно накапливаются и проявляются. Принято выделять 4стадии [Henken F.E., 2007]: 1) инфицирование метапластического эпителия взонетрансформациишейкиматки,2)персистированиевируса,3)прогрессирование изменений пораженных клеток эпителия шейки матки доразвития предраковых заболеваний – CIN, 4) инвазия через базальную мембрануэпителия. Эти клинические стадии хорошо различимы и позволяют подбиратьоптимальные профилактические мероприятия.
Показано, что в 90% случаеввозможнаэлиминациявирусаилиподавлениеинфекцииклеточнымиммунитетом в течение 1-2 лет [Ho G.Y., 1998; Molano M., 2003]. Однако, около10% случаев ВПЧ-инфекций сохраняются в течение нескольких лет. Более43длительная персистенция вируса увеличивает риск развития предрака [SchiffmanM., 2005]. Предрак развивается, как правило, в течение 5-10 лет после заражения.Инвазивный рак развивается на протяжении многих лет, даже десятилетий, спиком или плато риска у женщин в возрасте 35-55 лет.Таким образом, инфицирование ВПЧ запускает каскад сигнальных путей,ведущих к активации пролиферации, угнетению апоптоза и другим событиям,опосредующим канцерогенез.
Своевременное выявление и устранение ВПЧявляется основным способом профилактики последующих онкологическихзаболеваний.1.4. Прородныесоединения,обладающиефармакологическойактивностью в отношении механизмов раннего канцерогенезаСочетанию новых методов лечения с традиционной терапией ииспользованием химиопрофилактических средств уделяется все большеевнимание в исследованиях рака.Химиопрофилактические агенты должны иметь высокую эффективность,низкуюстоимость,атакжеобеспечиватьнетоксичностьтерапии.Предпочтительными факторами являются возможность перорального приема иизвестный механизм действия [Rajamanickam S., 2008] Некоторые исследованияпоказали, что натуральные продукты имеют преимущества по сравнению сдругими химиотерапевтическими агентами, благодаря селективному действию вотношении большинства раковых и предраковых заболеваний, отсутствиютоксичности и побочных эффектов [Manson M.M., 2005].Впоследнеевремянаблюдаетсястремительноеувеличениечислаисследований, связанных с новыми разработками в области профилактикизлокачественныхзаболеваний.Согласно[SpornM.B.,1976],терминхимиопрофилактика обозначает использование природного или синтетического44химического агента с целью обращения, замедления или подавленияпрогрессированияканцерогенныхпроцессоввинвазивныйракилипредотвращение развития предраковых поражений.
Химиопрофилактика можетбыть применена на этапе инициации развития опухоли, сдерживая развитие ракапутем блокирования повреждений ДНК, или на этапе промоции илипрогрессирования, когда в клетках уже произошло повреждение ДНК. В этомслучаехимиопрофилактикаприводиткобращениюилиподавлениюпрогрессирования предраковых процессов [Hong W.K., 1997].В научной литературе широко представлены данные о противоопухолевомдействии омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), в том числеэйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA)[Hardman W.E., 2002].
Дополнение диеты больных мышей и крыс маслами,содержащими омега-3, замедляло рост опухолей легких, толстой кишки,молочной железы и предстательной железы. Реализация функций ПНЖК связанас их ферментативным превращением в эйкозаноиды, представляющие собойлипиды с гормоноподобным действием (простагландины, лейкотриены,тромбоксаны). Эйкозаноиды модулируют воспалительные и иммунные реакции,агрегацию тромбоцитов, клеточный рост и дифференцировку клеток [LarssonS.C., 2004]. Включение в диету жирных кислот улучшает эффективностьхимиотерапии с использованием таких лекарств как доксорубицин, эпирубицин,тамоксифен, а также лучевой терапии [Hardman W.E., 2004]. В одном изисследований, ответом на химиотерапию терапии была лучше у пациентов сраком молочной железы с более высоким уровнем жирных кислот в жировойткани, чем у пациентов с низким уровнем жирных кислот.
Однако висследовании2014годанамышахсопухолями,индуцированнымиканцерогеном 4-нитрохинолин-1-оксидом (4-NQO), химиопрофилактическийэффект омега-3 подтвержден не был [Gama R.R., 2014].Особое внимание уделяется роли антиоксидантов в качестве превентивногосредства. Антиоксиданты тесно вовлечены в предотвращение повреждения45клеток. Так, большое внимание сейчас уделяется такому нутрицевтическомуагенту, как экстракт виноградных косточек (ЭВК) с высоким содержаниемпроантоцианидов [Kijima I., 2006].
Молекулярные механизмы действия ЭВКбыли продемонстрированы на моделях РПЖ и РМЖ [Kaur M., 2009]. Наклеточной линии андроген-независимого рака простаты DU145 показано, чтоЭВК индуцирует апоптоз в результате ингибирования ядерного фактора NF-kB.Способность ингибировать этот сигнальный путь может быть использована дляпреодоления химио- и радиорезистентности. Также было показано, что ЭВКингибирует как EGF-индуцированный, так и конститутивно активный EGFR–ERK1/2–AP1сигнальныйпуть.ТакженамышиноймоделиTRAMPпродемонстрировано подавление прогрессии ранних простатических поражений(PIN) до аденокарциномы [Raina K., 2007]. Помимо этого, одной из мишеней дляЭВК является фермент ароматаза, подавление экспрессии которого былопродемонстрировано на клетках РМЖ (линии MCF-7) и ксенотрансплантатах умышей [Kijima I., 2006].
Результаты еще одного исследования показали, что ЭВКможет быть использован в сочетании с доксорубицином для повышенияэффективности этого препарата [Sharma G., 2004].В последнее время также наблюдается повышенный интерес к исследованиювлияния генистеина на ингибирование роста раковых клеток в сочетании схимиотерапевтическими или другими традиционными методами лечения.Дополнение диеты крыс генистеином вызывает регресс эндометриоза, чтообусловлено, как предполагается, эпигенетическими изменениями [Yavuz E.,2007]. Ранее было показано, что генистеин активирует подавленные геныопухолевых супрессоров, таких как p53 (супрессирован при эндометриозе) спомощью индукции ацетилирования гистонов и деметилирования [Kikuno N.,2008].Таким образом, растущее число фактов подтверждает, что некоторыеактивные субстанции природного происхождения позволяют предотвратить идаже лечить наиболее распространенные типы рака, в том числе гормон46зависимые опухоли репродуктивной системы человека.
Однако, в их численаиболее перспективны соединения класса катехинов (в первую очередьэпигаллокатехина 3-галлат – EGCG) и индолов. К последним относятся индол-3карбинол (I3C) и 3,3’-дииндолилметан (DIM) – его главный метаболит, которыеболее детально будут рассмотрены ниже.1.5. Активные субстанции I3C, DIM и EGCG1.5.1. Влияние на генетические механизмыГены, мутации в которых обусловливают развитие наследственного РМЖ иРЯ, были идентифицированы в локусах хромосомы человека 17q21 (BRCA1) ихромосомы 13q12 (BRCA2) [Miki Y., 1994; Wooster R., 1995].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
