Диссертация (Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы), страница 4

При отсутствии лечения примерно треть случаевпрогрессирует в РШМ [Trottier H., 2006; Gravitt P.E. 2011] Следовательно,преимуществами раннего воздействия на предраковые новообразованияявляется возможность свести к минимуму случаи развития РШМ.Кроме того, следует учитывать, что приблизительно у 35% женщин сдиагнозомРШМ,прошедшихкурсхимиотерапии,возникаетрецидивзаболевания, причем у 90% из них – в течение трех лет после стартовой терапии[Pectasides D., 2008]. Подобная статистика показывает актуальность поискасубстанций и препаратов, позволяющих предотвратить рецидив заболевания.Женщиныстакимидоброкачественнымигинекологическимизаболеваниями, как миома матки (лейомиома) и эндометриоз, могут иметьповышенный риск развития злокачественных опухолей.

Тем не менее, не всегдаудается оценить связь между РЭ и предшествующими гинекологическимизаболеваниями. Трудность интерпретации связана с тем, что многие случаиэндометриоза или лейомиомы не выявляются, особенно когда протекаютбессимптомно. В других случаях пациентки могут подвергнуться гистерэктомиии/или удалению этих доброкачественных опухолей, тем самым устраняя ибудущий риск развития рака [Brinton L.A., 2005].Лейомиома встречается у 70% женщин до 50 лет [Day B.D., 2003]. Согласносовременным исследованиям, женщины с миомой матки подвергаютсяповышенному риску развития РЭ.

Более тщательный мониторинг женщин смиомой в период пременопаузы может иметь важное значение для раннеговыявления РЭ [Verit F.F., 2013]. Cогласно литературным данным, риск17злокачественных преобразований, в результате которых из доброкачественнойлейомиомы может развиться саркома матки, составляет всего 0,13-0,81%[Adewuyi S. A., 2010].Частота эндометриоза колеблется от 7 до 15% у женщин репродуктивноговозраста [Varma R., 2004]. Связи между эндометриозом, воспалительнымизаболеваниями органов малого таза, внутриутробными инфекциями и РЭобнаружено не было [Rowlands I.J., 2011]. Однако во многих исследованияхподтверждено, что эндометриоз приводит к увеличению риска развития РЯ на50%.

Скрининг пациенток с эндометриозом с целью профилактики РЯ внастоящее время не оправдан [Pearce C. L. 2012].Между нормальной тканью эндометрия и патологической эндометриоиднойтканью наблюдаются различия не только на гистологическом уровне, но и намолекулярном. В патологической ткани наблюдаются структурные модификации,аномальная пролиферация, изменение состояния компонентов иммуннойсистемы, нарушение производства стероидов и цитокинов, экспрессии генов ипродукции адгезионных молекул [Shubina A.N., 2013]. Классические методылечения эндометриоза приводят к неблагоприятным побочным эффектам:вазомоторным симптомам, подавлению репродуктивной функции, негативномувлиянию на качество жизни, а также рецидивам после отмены терапии.

Действиесовременных препаратов направлено на снижение эстрогенной активности,усиление прогестагенной и антипролиферативной активности [Moore C., 1999] иблокированиедругихпротивовоспалительное,патогенетическихантиангиогенноеикаскадов,оказываяпроапоптотическоедействие.Активно обсуждаются и разрабатываются новые методы лечения эндометриоза,которые позволят предотвратить или уменьшить побочные эффекты. Особоевнимание уделяется препаратам, позволяющим модулировать молекулярныеизменения, лежащие в основе эндометриоза.Кпредраковымзаболеваниямэндометрияотноситсяатипическаягиперплазия эндометрия (ГЭ) или эндометриальная интраэпителиальная18неоплазия с 30%-ым риском дальнейшей прогрессии в РЭ [Kaku T., 1996; Nasu K.,2011]. По имеющимся данным, «фоновые и предраковые процессы эндометрия в70% случаев предшествуют раку тела матки» [Бохман Я.

В., 2002].Эти заболевания имеют общие факторы риска, главным из которых являетсяэстрогеновая стимуляция (эндогенная или экзогенная) при отсутствии защитноговлияния прогестерона. Канцерогенное и мутагенное действие эстрогенов нажелезистыеистромальныеклеткиэндометриявызываетразвитиегиперпластических поражений. Стоит отметить, что гиперпластические процессыэндометрия могут развиваться и в отсутствии гормональных нарушений. Напервый план зачастую выходят генетические и эпигенетические факторы, а такжеотягощенная наследственность [Унанян А.Л., 2011].Недавно проведенный мета-анализ показал, что женщины с СПКЯподвержены риску развития РЭ в 3 раза чаще [Haoula Z., 2012]. В настоящеевремявопросотносительнообщихмеханизмовразвитиясиндромаполикистозных яичников (СПКЯ) и таких видов рака репродуктивной системыженщин, как РМЖ, РЭ и РЯ, остается дискуссионным [Chittenden B.G., 2009]. Восновном исследователи обращают внимание на роль гормональных факторов[Genazzani A.R., 2001; Hardiman P., 2003].В обзоре 2008 года обсуждались ключевые биологические процессы,генетические и молекулярные нарушения, характерные для опухолевых клетокпри РЯ.

Была предложена патогенетическая модель РЯ, которая объединяет рольклеточных мутаций и факторов микроокружения в инициации и прогрессииопухоли [Landen C.N., 2008]. Было выдвинуто предположение, что большихуспехов в лечении РЯ можно добиться за счет выявления групп высокого риска.Эффективность такой стратегии продемонстрирована у лиц с генетическойпредрасположенностью к злокачественным новообразованиям [Barry J.A., 2014].Известно, что у носительниц мутации гена BRCA1 риск развития РЯ в течениежизни достигает 16–60%. В то время как значение мутаций гена BRCA2 гораздониже в отношении опухолей яичника и составляет 16–27% [Ford D., 1998].19РПЖ является наиболее распространенной висцеральной злокачественнойопухолью у мужчин.

Термин простатическая интраэпителиальная неоплазия(PIN) подразумевает морфологические изменения эпителиальных клеток ПЖ. Взависимости от степени дисплазии выделяют PIN низкой степени (LGPIN) и PINвысокой степени (HGPIN). Исследования последних лет показали, что HGPINявляется основным предшественником рака простаты (54% против 38% вLGPIN), распространенность которого очень высока [Takayama H., 2000].Однако диагноз HGPIN может быть поставлен лишь после микроскопическихисследований биоптатов, из-за чего его истинная распространенность впопуляции занижена [Zynger D.

L., 2009]. По аналогии с аденокарциномой ПЖ,HGPIN, как правило, характеризуется мультифокальным расположением впериферической зоне ПЖ [Qian J., 1997]. HGPIN идентифицируется в 80-90%образцах, полученных в результате радикальной простатэктомии, часто внепосредственной близости от аденокарциномы ПЖ; иногда можно наблюдатьпрямой переход HGPIN в инвазивную аденокарциному [Shin M., 2000]. Еще однозаболевание – постатрофическая гиперплазия (ПАГ), которая характеризуетсявнутрипротоковой пролиферацией эпителия в сочетании с полиморфизмомацинарных структур без выраженной атипии, встречается в 18% материалапростатэктомий.

Несмотря на то, что большинство авторов не относит этозаболевание к предраковым, существуют морфологические и молекулярныедоказательства общности происхождения ПАГ и РПЖ [Tsujimoto Y., 2002].ASAP–атипичнаямелкоклеточнаяацинарнаяпролиферация–определяется в 1,5-9% биопсий простаты и представляет собой мелкие фокусыацинарных структур, образованных атипичными эпителиальными клетками[Iczkowski K.A., 2002]. Вероятность обнаружения РПЖ при ребиопсии варьируетот 21% до 51% [Borboroglu P.G., 2000]. ASAP также считается предраковымсостоянием предстательной железы.Представленные статистические данные относительно заболеваемости исмертности от рака репродуктивных органов, а также распространенности20предшествующих доброкачественных и злокачественных гиперпластическихпроцессов, свидетельствуют о наличии как специфических, так и единыхмеханизмов развития злокачественных опухолей репродуктивной системы.Несмотря на существование возрастной динамики заболеваемости населения,актуальным вопросом остается сохранение репродуктивной функции женщин имужчин.

Очевидно, что естьб необходимость разрабатывать комплексныеподходы к диагностике, профилактике и терапии предраковых процессов, вчастности, выделение новых критериев для формирования потенциальных групприска.1.3. Ранние механизмы канцерогенезаСуществует несколько теорий развития рака (наследственная, химическая,вирусная, хромосомная и т.д.), но все они отражают различные стороны единогопроцесса. Действительно, канцерогенез является многоступенчатым процессом,развитию которого способствует множество эндогенных и экзогенных факторов.Внастоящеевремянакопленомногоинформацииомеханизмахканцерогенеза, однако, для целей настоящего исследования мы сосредоточимсяна тех, которые имеют значение на наиболее ранних стадиях канцерогенеза.Ниже будут рассмотрены следующие подтвержденные механизмы раннегоканцерогенеза: генетические факторы, эпигенетика, нарушения сигнальныхпутей и клеточного цикла, воспаление и формирование ОСК.1.3.1.

Генетические факторыПри длительном воздействии канцерогенных факторов и наличииопределенных дополнительных условий клетка претерпевает необратимыеизменения, после чего начинается активное клонирование трансформированныхклеток. Этот этап считается началом роста собственно опухолевой ткани.21Согласно «двухударной модели канцерогенеза» первым событием впроцессе озлокачествления является мутация, приводящая к образованию клеткис высоким риском злокачественной трансформации. Подобные мутации могутвозникать и в соматических, и в половых клетках. Окончательное превращениеклетки с повышенным риском трансформации в раковую происходит врезультате второго «удара» – мутации в неповрежденном аллеле гена.

Клетканачинаетбезостановочноделиться,чтоприводитквозникновениюзлокачественной опухоли. Что касается наследственной предрасположенности конкологическимзаболеваниям,порезультатамэкспериментальныхиклинических исследований показано, что наследуется не само заболевание, аиндивидуальная повышенная предрасположенность к нему. В частности,известен ряд генов-онкосупрессоров, мутации которых вызывают появлениенаследственных и семейных форм злокачественных опухолей. Одними из самыхизвестных подобных генов являются: ген ретинобластомы (Rb), ген-супрессорp53, а также гены BRCA1 и BRCA2, мутации которых повышают риск развитияРМЖ, РЯ, РЭ, РШМ, РПЖ [Struewing J.P., 1997; Edwards S.M., 2003].