Диссертация (Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы), страница 2

177Список литературы ..................................................................................................................... 1784Список сокращений16α-OHE1 – 16α-гидроксиэстрон2-OHE1 – 2-гидроксиэстронГПЭ – гиперпластические процессы эндометрияГСПГ – глобулин, связывающий половые гормоныДЗМЖ – доброкачетвенные заболеваня молочной железыДГТ – дигидротестостеронИДТК – индекс дегрануляции тучных клетокМЖ – молочная железаОСК – опухолевые стволовые клеткиПЖ – предстательная железаРМЖ – рак молочной железыРПЖ – рак предстательной железыРШМ – рак шейки маткиРЭ – рак эндометрияРЯ – рак яичниковШМ – шейка маткиЭВК – экстракт виноградных косточекAR – рецептор андрогеновCIN – цервикальная интраэпителиальная неоплазияCDK – циклин-зависимые киназыCOX-2 – циклооксигеназа-2DIM – 3,3’-дииндолилметанDNMT – ДНК-метилтрансферазаEGCG – эпигаллокатехина 3-галлат5HDAC – гистондезацетилазаHAT – ацетилтрансфераза гистоновI3C – индол-3-карбинолVEGFR – рецептор фактора роста эндотелия сосудовER – рецептор эстрогеновMAPK – митоген-активируемые протеинкиназыPI3K – фосфоинозитол-3-киназаEGF – эпидермальный фактор ростаTGF-β – трансформирующий фактор роста βIGF – инсулин-подобный фактор ростаTNF – фактор некроза опухолиIL – интерлейкин6ВВЕДЕНИЕАктуальность исследованияОценивая сегодня многие частные случаи онкологических заболеваний исравнивая их с аналогичными десятилетней давности, нельзя не увидетьнеоспоримые положительные результаты в лечении отдельных локализацийзлокачественных новообразований.

Однако, согласно данным статистики, напоказателях общей суммарной смертности от онкозаболеваний все эти научныеи практические достижения отразились незначительно.Несмотря на то, что развитие молекулярно-генетических подходовпозволило изменить ряд принципиальных позиций в диагностике и лечениинекоторыхзлокачественныхновообразованийинаметитьконкретныеперспективы по их предотвращению, в целом успехам в лечении и профилактикеодних видов опухолей сопутствовал рост заболеваемости и смертности отдругих.

Особенно это касается рака репродуктивных органов. За последниедесять лет в Российской Федерации летальность в течение первого года послепостановки диагноза различных видов рака органов репродуктивной системывозросла на 12-36 %.Общепризнано, что одна из причин роста онкологических заболеванийрепродуктивных органов заключается в недостаточной эффективности программскрининга по раннему выявлению онкологических заболеваний репродуктивныхорганов, при том, что для основных их видов к настоящему моменту существуюти апробированы на практике эффективные методы доклинической диагностики.Однако, именно с активной онкохимиопрофилактикой, также, как и с раннейдоклинической диагностикой опухолевых заболеваний врачи связывают главныенадежды по борьбе с этим грозным недугом в будущем.

Имеющаяся научная ипрактическаяинформацияоднозначносвидетельствуетотом,чтоонкологическое заболевание может быть излечено только на ранних стадияхобразования опухоли, когда неоплазия еще не стала необратимой и с болезнью7можно справиться без использования тяжелых (с точки зрения их переносимостии влияния на организм больного) методов терапии.Таким образом, решение научных и научно-технологических проблемдолжно базироваться на альтернативных способах лечения, методиках раннейдиагностики, а также на профилактических программах для различных слоевнаселения.Лекарственные средства, применяемые с целью онкохимиопрофилактики,должныподавлятьнеоплазиюигиперплазиюворганах-мишеняхипредотвращать тем самым появление злокачественных новообразований. Ещеодна особенность онкохимиопрофилактики заключается в том, что препарат,назначаемый с профилактической целью, как правило, предусматривает оченьдлительные (иногда даже пожизненные) курсы лечения.

А это возлагаетопределенныетребованияксамимхимиопрофилактическимсредствам(минимальная токсичность и т.д.).Таким образом, актуальность исследования обусловлена необходимостьюразработки новых лекарственных препаратов для проведения специфическойхимиопрофилактики.Цель исследованияОпределение новых молекулярных маркеров и ключевых механизмовраннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека и способових коррекции.Задачи исследования1. Определитьприродныесоединения,обладающиефармакологической активностью в отношении механизмов раннегоканцерогенеза.2. Предложить перспективные прототипы лекарственных форм DIM иEGCG и определить их общую и специфическую токсичность.83.

Изучить механизмы влияния отобранных соединений на процессыраннегоканцерогенеза(гормональныйканцерогенез,эпигенетические нарушения и баланс факторов роста).4. Определить активность соединений-кандидатов в отношении клетоклиний злокачетственных опухолей in vitro, а также на моделяхканцерогенеза в органах репродуктивной системы in vivo.5. Определитьзначимостьразличныхмеханизмовраннегоканцерогенеза в органах репродуктивной системы человека.6. Установитьтерапевтическуюэффективностьперспективныхпрототипов лекарственных форм DIM и EGCG в отношениипредраковых и фоновых заболеваний органов репродуктивнойсистемы человека.7.

Обосноватьприменениеперспективныхмультитаргетныхпрепаратов для онкохимиопрофилактики злокачественных опухолейрепродуктивной системы человека.Положения, выносимые на защиту1. Перспективные прототипы лекарственных форм DIM и EGCGобладают низкой общей и специфической токсичностью приприменении как у лабораторных животных, так и у человека.2. DIM in vitro проявляет сходную подавляющую актвиность вотношении как гормон-зависимых, так и гомнон-независимыхклеточных линий рака простаты.3. DIM in vivo проявляет ингибирующий эффект в отношениигистондеацетилазы, нормализует метаболизм эстрогенов, снижаеттуморогенность и тормозит рост ксенографтов опухолей линий ракапростаты человека.4. EGCGinvivoспособствуетонкосупрессоров.9деметилированиюгенов-5.

Перспективный прототип лекарственной формы DIM обладаеттерапевтической эффективностью на ранних стадиях канцерогенезав предстательной железе и способствует обратному развитиюгиперпластических и предраковых процессов.6. ЛекарственнаяэффективностьюформавI3Cотношенииобладаеттерапевтическойдиспластическихзаболеваниймолочной железы и состояний, ассоциированных с повышеннымриском рака молочной железы.7.

Гиперпластические процессы и ранние стадии канцерогенеза ворганах репродуктивной системы характеризуются комплексоммолекулярно-генетическихизменений,включающихвсебягормональную гиперстимуляцию, эпигенетическю блокаду геновонкосупрессоров и активацию протоонкогенов, а также сдвигбаланса ростовых факторов и цитокинов в сторону стимулирующихпролиферацию, со снижением активности факторов, подавляющихпролиферацию.Научная новизнаРоль механизмов гормонального канцерогенеза, метилирования геновонкосупрессоров и ростовых факторов в патогенезе гиперпластическихзаболеваний и раннего канцерогенеза изучена и подтверждена на моделях ихподавления in vitro и in vivo.

Выбраны природные соединения, обладающиенаибольшим потенциалом для создания лекарственных средств, направленныхнаподавлениегормональногоканцерогенеза,метилированиягенов-онкосупрессоров и дисбаланса ростовых факторов. Получены данные,доказывающиеэффективностьсоединенийиндольногорядаиэпигаллокатехинов в отношении ранних стадий канцерогенеза у животных (намоделях с использованием эндометрия и шейки матки, а также на моделяхперевиваемых опухолей линий рака простаты). Детально описана общая испецифическая токсичность перспективных прототипов лекарственных форм10DIM и EGCG на лабораторных животных. Оценено влияние указанныхсоединений на ряд молекулярных маркеров раннего канцерогенеза у человека(факторы роста в тканях предстательной железы, метилирование геновонкосупрессоров в эндометрии и шейке матки, канцерогенные метаболитыэстрогенов при дисплазии молочной железы).

Получены данные о влиянииперспективныхпрототиповлекарственныхформDIMиEGCGнагиперпластические процессы и ранние стадии канцерогенеза в репродуктивныхорганах человека - при простатической интраэпителиальной неоплазии,доброкачественной дисплазии молочной железы, гиперплазии эндометрия ицервикальной интраэпителиальной неоплазии. Сформулирована концепцияраннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы и на ее основепредложены принципы онкохимиопрофилактики.Практическая значимостьПредложеннаяконцепцияраннегоканцерогенезаворганахрепродуктивной системы может быть использована для проведения научныхисследований канцерогенеза и в других органах и тканях. Разработанные врамках работы принципы воздействия на патогенетические механизмыпроцессов раннего канцерогенеза могут быть положены в основу выборабудущих соединений-кандидатов в лекарственные средства.