Автореферат (Клинические и генетические детерминанты эффективности и безопасности терапии высокими дозами статинов у больных острым коронарным синдромом), страница 3

1).Рисунок 1. Распределение пациентов в зависимости от исходного уровня ЛПНП(ммоль/л).10Снижение уровня ЛПНП на 50% и более наблюдалось у 26 пациентов (29%) через 6месяцев терапии, из них 23 пациента достигли целевого уровня ЛПНП<1,8 ммоль/л. У 17пациентов (19%) уровень ЛПНП не снизился (оставался на исходном уровне илиувеличивался в динамике) на фоне терапии максимальными дозами статинов, у 46 (52%)пациентов снижение ЛПНП не достигло 50% (рис. 2).Из 42 пациентов, достигших уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л через 6 месяцев терапии: у 6пациентов из 7 с исходным уровнем ЛПНП < 1,8 ммоль/л сохранились низкие уровни ЛПНП,у 14 пациентов из 57 с исходным уровнем ЛПНП 1,8 - 3,5 ммоль/л достигнуто снижение на50% и более, у 13 пациентов при исходном уровне 1,8 - 3,5 ммоль/л не произошло сниженияна более чем 50%, у 9 пациентов из 25 с исходным уровнем ЛПНП > 3,5 ммоль/л произошлоснижение ЛПНП до уровня менее 1,8 ммоль/л.Через 4 недели у 3 пациентов отмечалось снижение ЛПНП ниже целевых значений (у 1пациента до 0,7 ммоль/л, у 2 – до 0,9 ммоль/л), через 3 месяца терапии у 4 пациентов уровеньЛПНП снизился ниже целевого уровня (у 1 пациент до 0,7 ммоль/л, у 3 – до 0,9 ммоль/л).Через 6 месяцев терапии у 10 пациентов (11,2%) уровень ЛПНП снизился ниже целевого (1пациент с уровнем ЛПНП 0,7 ммоль/л, 3 пациента - 0,8 ммоль/л, 6 пациентов - 0,9 ммоль/л).На фоне интенсивной терапии статинами в общей популяции через 6 месяцевотмечалось достоверное снижение уровня ОХ на 1,14 (0,64-2,13) ммоль/л, ЛПНП на 0,93(0,25-1,72) ммоль/л, ТГ на 0,40 (0,04-1,02) ммоль/л, а также достоверное повышение уровняЛПВП на 0,10 (0.08-0,23) ммоль/л (рис.

3). Динамика показателей липидов кровипредставлена в таблице 3.11Таблица 3.Динамика показателей липидного профиля в общей группе.УровнилипидовОХ,ммоль/лЛПНП,ммоль/лЛПВП,ммоль/лТГ,ммоль/лИсходно4,8(4,1-5,5)3,0(2,2-3,5)0,1(0,8-1,2)1,8(1,3-2,5)4 недели4,0(3,4-4,7)2,3(1,8-2,8)0,9(0,8-1,2)1,5(1,2-2,0)3 месяца3,9(3,6-4,3)2,0(1,8-2,3)1,1(0,8-1,3)1,4(1,1-2,0)6 месяцев3,2(2,7-4,2)1,9(1,4-2,5)1,0(0,1-1,2)1,3(1,0-1,9)Сравнениес исх. (p)*< 0,001< 0,0010,001< 0,001ΔΔ%1,1(0,6-2,1)0,9(0,3-1,7)0,1(0,1-0,2)0,4(0,1-1,0)26(14-41)32(12-55)8(-26-8)24(3-42)Клинические предикторы эффективности статиновСравнительный анализ групп пациентов в зависимости от достижения/недостиженияцелевого уровня ЛПНП представлен в таблице 4. Группы не различались по полу, возрасту,наличию таких факторов риска как ожирение, не было выявлено достоверных различий вналичии ГБ, СД, фибрилляции предсердий (ФП), ХБП, ранее перенесенного ИМ, группы неразличались по гемодинамическим, эхокардиографическим и лабораторным параметрам.

Вгруппе не достигших целевых уровней ЛПНП было достоверно большее количествокурильщиков (p< 0,05).Таблица 4.Сравнение групп достигших и не достигших целевого уровня ЛПНП.ЛПНП < 1,8ЛПНП > 1,8Показателиммоль/л (n=42)ммоль/л (n=47)Мужчины, n (%)32 (76)36 (77)Средний возраст, годы62 (57-65)60 (51-64)2Ожирение (ИМТ≥30 кг/м ), n (%)16 (38)23 (49)Курение, n (%)5 (12)23 (49)Инфаркт миокарда с подъемом сегмента12 (29)23 (49)ST, n (%)Прием статинов до ОКС, n (%)5 (12)4 (9)Аторвастатин, n (%)20 (48)20 (43)Розувастатин, n (%)22 (52)27 (57)ОХ, ммоль/л4,7 (3,8-5,4)4,9 (4,4-5,6)ЛПНП, ммоль/л2,9 (2,0-3,4)3,0 (2,4-3,6)ЛПВП, ммоль/л0,9 (0,8-1,2)1,0 (0,9-1,2)ТГ, ммоль/л1,9 (1,4-2,5)1,7 (1,2-2,5)вчСРБ, мг/дл2,0 (1,1-3,9)1,8 (0,9-3,6)СКФ по CKD-EPI, мл/мин/1,73м275,0 (65,4-85,5)77,0 (66,7-85,2)рНДНДНД< 0,05НДНДНДНДНДНДНДНДНДНДПри сравнении пациентов по уровню снижения ЛПНП на фоне интенсивной терапиистатинами снижение уровня ЛПНП на 50% и более наблюдалось у 26 пациентов (29%), приэтом в группе с интенсивным снижением было достоверно меньше курильщиков, чем вгруппе пациентов, не достигших 50% снижения уровня ЛПНП (таб.

5).12Таблица 5.Сравнение групп пациентов в зависимости от снижения уровня ЛПНП на 50% на фонетерапии.ПоказателиМужчины, n (%)Средний возраст, годыОжирение (ИМТ≥30 кг/м2), n(%)Курение, n (%)Прием статинов до ОКС, n (%)Аторвастатин, n (%)Розувастатин, n (%)ОХ исходно, ммоль/лЛПНП исходно, ммоль/лЛПВП исходно, ммоль/лТГ исходно, ммоль/лСнижениеЛПНП < 50%(n=63)48 (76)61 (53-70)СнижениеЛПНП > 50%(n=26)20 (77)63,5 (60-70)НДНД29 (46)10 (38)НД24 (38)6 (10)24 (38)39 (62)4,7 (4,1-5,3)3,1 (2,3-3,6)1,0 (0,8-1,2)1,8 (1,3-2,6)4 (15)3 (12)16 (62)10 (38)5,4 (4,5-5,7)3,0 (2,9-3,7)1,0 (0,9-1,2)1,8 (1,5-2,1)< 0,05НДНДНДНДНДНДНДрМетодом многофакторного регрессионного анализа были выявлены следующиенезависимые предикторы раннего ответа на высокодозовую терапию статинами у пациентов сОКС: для достижения целевого уровня ЛПНП <1,8 ммоль/л: курение (ОШ=0,18, 95% ДИ0,06-0,56, р=0,002), для снижения уровня ЛПНП на 50% и более: курение (ОШ=0,21, 95% ДИ0,06-0,72, р=0,01).Не выявлено ассоциации достижения целевых уровней липидов с полом, возрастом идругими клинико-демографическими показателями, анамнезом ССЗ и другими факторамириска, с коморбидным фоном, в том числе с наличием или отсутствием сахарного диабета.Так же не было установлено связи с приемом статинов до развития ОКС.Генетические предикторы эффективности статиновВ общей группе (n=60) носительство генотипа TT варианта rs3798220 гена LPAсоставило 87%, генотипа TC – 13%.

У пациентов с генотипом ТС выявлен исходно болеевысокий уровень липопротеина (а) в крови: 97,9 мг/дл (85,7-141,0 мг/дл) при генотипе ТС и15,1 мг/дл (4,2-31,1 мг/дл) при генотипе ТТ (p<0,001).ТТ вариант гена АРОА5 определялся у 87% пациентов, ТС – у 13%. При генотипе ТСснижение уровня триглицеридов через 6 месяцев составило 1,37 ммоль/л (-1,65-3,8 ммоль/л),при генотипе ТТ 0,49 ммоль/л (-1-2,16 ммоль/л), p<0,05.

Уровни ОХ, ЛПНП и ЛПВП в разныхгруппах пациентов, выделенных в зависимости от генотипа и аллельных вариантов генаАРОА5, значимо не отличались (p>0,05).При анализе генетической информации по полиморфизму гена APOE rs7412носительство генотипа СС встречалось в 77% случаев, генотипа СТ/ТТ – в 23% (СТ – 21%,TT – 2%). Исходные уровни ОХ, ЛПНП, ЛВП и ТГ не зависели от генотипа и аллельныхвариантов (p>0,05). При генотипе СС снижение уровня ЛПНП на фоне терапии через 6месяцев составило 0,7 (0-1,8 ммоль/л) при генотипе CT/ТТ – 1,5 (0,4-2,0) ммоль/л, p<0,05(рис.

4). При генотипе СС снижение уровня ОХ на фоне терапии через 6 месяцев составило131,2 (0,7-2,1) ммоль/л, при генотипе CT/ТТ – 2,3 ммоль/л (2,0-2,7 мг/дл), p<0,05 (рис. 4). Уносителей генотипов СС изменение уровня триглицеридов составило 0,5 ммоль/л (0,2-1,0ммоль/л), при генотипе CT/ТТ - 1,0 ммоль/л (0,6-1,6 ммоль/л), p=0,08 (таб. 6).Таблица 6.Динамика показателей липидного спектра у носителей аллельных вариантов генаAPOE rs7412.ПолиморфизмAPOE CC (77%)APOE CТ/ТT (23%)через 6через 6ПоказательисходноΔ абс.исходноΔ абс.месяцевмесяцевОбщий холестерин,4,93,51,25,33,12,3ммоль/л(4,5-5,6) (3,0-4,4) (0,7-2,1)*(4,5-5,8)(2,5-4,2)(2,0-2,7)*3,12,20,73,21,81,5ЛПНП, ммоль/л(2,5-3,6) (1,6-2,9)(0-1,8)*(2,6-3,7)(1,0-2,5)(0,4-2,0)*0,91,10,21,01,20,2ЛПВП, ммоль/л(0,8-1,1) (1,0-1,2)(0,3-0)(0,8-1,3)(1,0-1,3)(0,4-0)2,01,40,52,01,41,0ТГ, ммоль/л(1,5-2,5) (1,2-2,0) (0,2-1,0)**(1,7-3,3)(1,1-2,0)(0,6-1,6)***p<0,05, **p=0,08 по сравнению с исходным значением в той же группеИсходный уровень триглицеридов при генотипе СТ варианта rs2854117 гена APOC3составил 2,5 ммоль/л (1,0-7,1 ммоль/л), при генотипе ТТ – 2,2 ммоль/л (1,2-4,0 ммоль/л), пригенотипе СС – 1,8 ммоль/л (0,6-4,4 ммоль/л), p<0,05.

При анализе полиморфизмов rs2854116и rs7412 гена APOC3 не обнаружено разницы между исследуемыми группами и снижениемсодержания уровня липидов крови на фоне лечения статинами.Рисунок 4. Динамика уровня ЛПНП и ОХ (ммоль/л) на фоне терапии статинами уносителей генотипов СC и CТ/TT варианта rs7412 гена APOЕ (р=0,02).При анализе полиморфизма гена SLCO1B1 rs4149056 носительство генотипа ТТвстречалось в 63% случаев, генотипа СТ/СС – в 37% (СС – 2%, TС – 35%).

Генотип TT гена14SLCO1B1 rs4149056 ассоциировался с исходно более низким уровнем ЛПВП (0,97 ммоль/л;0,78-1,17) по сравнению с таковым при генотипе СС/СТ (1,12 ммоль/л, 0,89-1,35), p=0,05.С помощью многофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) были изученывзаимосвязи различных комбинаций генов APOC3, APOA5, APOE, LPA, SLCO1B1 идинамики уровня атерогенных липидов на фоне интенсивной терапии статинами в течение 6месяцев у пациентов с ОКС. Более выраженное снижение ЛПНП наблюдалось присочетании полиморфизмов следующих генов: CТ/ТT гена APOE rs7412 и CC гена APOC3rs2854117 (рис.

5), CТ/ТT гена APOE rs7412 и СТ гена APOC3 rs2854116 (рис. 5). Такжеотмечена тенденция к снижению уровня ОХ при сочетании этих же полиморфизмов (p=0,056и p=0,076).При анализе сочетания других полиморфизмов не обнаружено разницы междуисследуемыми группами и снижением содержания атерогенных липидов крови на фонелечения статинами.Рисунок 5. Снижение уровня ЛПНП (ммоль/л) на фоне терапии статинами уносителей генотипов СC и CТ/TT варианта rs7412 гена APOЕ и генотипов СC, CТ и TTварианта rs2854116 и rs2854117 гена APOС3.Изучение частоты побочных эффектов интенсивной терапии статинами убольных ОКС.У пациентов с ОКС на фоне интенсивной терапии розувастатином и аторвастатином завремя наблюдения не было зафиксировано случаев клинически значимого повышенияуровней КФК, глюкозы, CКФ, АСТ и АЛТ. Так же не было зафиксировано жалоб со стороныпечени и мышечной системы (таб.

7).Отмечено значимое повышение уровня HbA1c на фоне терапии статинами в высокихдозах через 6 месяцев (p=0,03). На фоне терапии повышение уровня HbA1c через 3 месяцасоставило 0 (-5-3) %, через 6 месяцев - 3 (-2-8) %. В группе пациентов с СД и нарастаниемуровня HbA1c было достоверно больше курильщиков. В группе пациентов без СД и снарастанием уровня HbA1c было достоверно меньше больных, достигших уровня ЛПНП<1,8ммоль/л и исходный уровень HbA1c был ниже.Было зарегистрировано 3 (4,5%) случая нового сахарного диабета, все пациенты были сИМТ более 27 кг/м2 и высоким исходным уровнем ТГ (более 1,7 ммоль/л), 2 пациента недостигли целевого уровня ЛПНП на фоне терапии, у 1 пациента через 6 месяцев терапии15уровень ЛПНП снизился до 1,6 ммоль/л, все пациенты получали розувастатин (2 пациентаполучали 40 мг, 1 пациент - 20 мг), динамика уровня HbA1c представлена на рисунке 6.Динамика уровней показателей функции печени, маркеровповреждения и углеводного обмена и на фоне терапии статинами.Таблица 7.мышечногоПоказательИсходно6 месяцевСравнение с исх.(p)*ΔΔ%АСТ, ед/л28,0 (20,0-46,0)22,0 (18,0-27,0)0,071 (-6,0-3,0)6 (-31-13)АЛТ, ед/л22,0 (18,0-32,0)25,0 (18,0-34,0)0,353,0 (-14,0-4,0)17 (-58-16)КФК, ед/л101,5 (70,0-165,0)111,5 (77,0-147,0)0,631,0 (-40,0-29,0)1 (-36-23)СКФ по CKD-EPI,мл/мин/1,73м276,2 (65,4-85,5)82,2 (72,8-98,2)0,8732,2 (2,9-73,2)9 (-12-14)Глюкоза, ммоль/л5,5 (5,0-6,8)5,7 (5,2-7,2)0,860,1 (-0,7-1,2)2 (-11-18)HbA1c, %5,7 (5,4-6,3)6,0 (5,7-6,6)0,030,2 (-0,1-0,6)3 (-2-8)Рисунок 6.

Динамика уровня HbA1c (%) на фоне терапии статинами у пациентов сновыми случаями СД 2 типа.Не было выявлено различий в частоте возникновения других побочных эффектов (заисключением нарастания уровня HbA1c) на фоне терапии статинами между группамидостигших и не достигших целевых значений ЛПНП (менее 1,8 ммоль/л). Так же не быловыявлено различий между этими группами и пациентами с уровнем ЛПНП <1,0 ммоль/л. Нафоне терапии статинами в высоких дозах не было зарегистрировано случаев отмены илинепереносимости терапии.С помощью многофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) так же были изученывзаимосвязи различных комбинаций генов APOC3, APOA5, APOE, LPA, SLCO1B1 надинамику уровня HbA1c, КФК, CКФ, глюкозы, АСТ и АЛТ на фоне терапии статинами вмаксимальных дозах в течение 6 месяцев у больных ОКС.