Автореферат (Клинические и генетические детерминанты эффективности и безопасности терапии высокими дозами статинов у больных острым коронарным синдромом)

На правах рукописиТЕТЕРИНА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНАКЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИИ БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ14.01.05 - кардиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 20172Работа выполнена на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональнойдиагностикимедицинскогоинститутаФедеральногогосударственногоавтономногообразовательного учреждения Высшего образования «Российский университет дружбы народов»Научный руководитель:Доктор медицинских наук, профессор, академикРАНМоисеев Валентин СергеевичОфициальные оппоненты:Доктормедицинскихнаук,профессор,заведующийпервичнымсосудистымотделением Государственного бюджетногоучрежденияздравоохранения«Городскаяклиническая больница №51 Департаментаздравоохранения города Москвы»Затейщиков Дмитрий АлександровичДоктор медицинских наук, руководительотдела «Внутренние болезни» медицинскогонаучно-образовательного центра МГУ им.

М.В.Ломоносова; профессор кафедры внутреннихболезнейфакультетафундаментальноймедицины МГУ имени М.В. ЛомоносоваПавликова Елена ПетровнаВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинскийисследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииЗащита диссертации состоится «19» октября 2017 г. в 13 часов на заседании диссертационногосовета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292, г.Москва, ул.

Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ им.Виноградова ДЗМ).С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научной библиотеке)Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).Автореферат размещен на сайте www.rudn.ruАвтореферат разослан «» сентября 2017 г.Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203.18:доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г.К.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыБольным острым коронарным синдромом (ОКС) статины в высоких дозахрекомендуется назначать в ранние сроки госпитализации (ESC, 2016). В связи с несомненнойсвязью риска сердечно-сосудистых осложнений с уровнем ЛПНП рекомендуетсяинтенсивное снижение, что требует использования статинов в высоких дозах (Ежов М.В.,2014, Кухарчук В.В., 2012, Гуревич В.С., 2014, Martin S., 2012).В метаанализах, куда вошли результаты таких крупных рандомизированныхисследованиий как A to Z, PROVE-IT, MIRACL, LUNAR, было показано, что ранняя терапиястатинами у пациентов с ОКС приводит к снижению смертности, частоты развития инфарктамиокарда или инсульта в течение первых четырех месяцев, а также к значительномууменьшению случаев нестабильной стенокардии через 4 месяца после ОКС (Briel M., 2012,Vale N., 2011).

Более того, интенсивная терапия статинами эффективнее в отношенииснижения частоты сердечно-сосудистых событий и смертности, чем применение средних инизких доз (Scirica B., 2006, Chasman D., 2012, Arsenault B., 2014).Тем не менее, частота назначения высоких доз статинов в реальной клиническойпрактике очень низкая. По данным исследования DYSIS, в России она не превышает 6%.К сожалению, даже на фоне приема высоких доз статинов добиться достиженияцелевого значения ЛПНП удается далеко не у всех пациентов. По разным данным, в группеочень высокого риска его достигают только 19-23% пациентов (исследования CEPHEUS,EUROASPIRE-IV, 2016).Существует значительная вариабельность ответа на терапию статинами.

В такихисследованиях как LIPID, JUPITER, TNT были продемонстрированы различия в отношенииснижения уровня ЛПНП на фоне терапии статинами (правастатин, розувастатин,аторвастатин) (Boekholdt S., 2014).Недостаточно изучены особенности динамики и скорости снижения ЛПНП упациентов с ОКС.

Известно, что у пациентов с инфарктом миокарда уровни ЛПНП и общегохолестерина в остром периоде на 12-50% ниже, чем в более поздние сроки (Schwartz G.,2001,Pitt B., 2008). В связи с этим представляется актуальным изучение вариабельности ответа натерапию статинами в этой группе пациентов, в том числе в зависимости от клиническойхарактеристики пациентов.Существенный интерес в рамках персонифицированной терапии ОКС представляетфармакогенетическое тестирование. Ранее в небольших исследованиях изучаласьвзаимосвязь полиморфизма гена транспортера растворимых анионов SLCO1B1, которыйможет влиять на распределение статинов в организме, с динамикой снижения ЛПНП на фонелечения статинами (Zineh I., 2007).

Однако полученные результаты достаточнопротиворечивые.Менее изучена связь ответа на терапию статинами и генов, в которых полиморфизмымогут изменять физиологические процессы, модулированные статинами (например,биосинтез холестерина и перенос липидов), таких как APOC3, APOA5, APOE, LPA (Akao H.,2012, Thompson J., 2005, Berglund L., 2012). Изучение полиморфизма этих генов можетоказаться информативным для прогнозирования эффектов статинов у пациентов с ОКС.Более того, изучение полиморфизмов этих генов может иметь значение припрогнозировании риска развития побочных эффектов на фоне терапии статинами.

Так,4генотипирование по SLCO1B1 включено экспертами Европейского научного фонда (ESF) врекомендации по фармакогенетическому тестированию с целью прогнозирования развитиямиопатий при применении статинов. Значение полиморфизмов других генов в отношенииразвития побочных эффектов на фоне терапии статинами изучено недостаточно.Таким образом, изучение вариабельности ответа на терапию статинами в высокихдозах у больных ОКС и ее связь с клиническими и генетическими предикторами, а такжепереносимости статинов в зависимости от полиморфизма различных генов являетсяактуальным с научной и практической точки зрения.Цель исследованияИзучить вариабельность ответа на терапию статинами в высоких дозах и ее связь склиническими и генетическими предикторами, а также переносимости статинов взависимости от полиморфизма различных генов у пациентов с острым коронарнымсиндромом.Задачи исследования1.Изучить вариабельность динамики уровня ЛПНП на фоне ранней интенсивнойтерапии аторвастатином и розувастатином в течение 6 месяцев после острого коронарногосиндрома.2.Изучить клинические предикторы достижения целевого уровня ЛПНП на фонеинтенсивной терапии статинами в течение 6 месяцев после острого коронарного синдрома.3.Изучить ассоциации полиморфизов генов, вовлеченных в обмен липопротеинови оказывающих влияние на распределение статинов в организме, с липидснижающимэффектом статинов у пациентов с острым коронарным синдромом.4.Изучить переносимость статинов в высоких дозах и ее взаимосвязь сполиморфизмом генов, вовлеченных в обмен липопротеинов и оказывающих влияние нараспределение статинов в организме, у пациентов с острым коронарным синдромом.Научная новизнаВ условиях скоропомощного стационара впервые изучена вариабельность ответа натерапию статинами, назначенных в первые сутки острого коронарного синдрома в высокихдозах.

Установлено, что через 4 недели и через 3 месяца лечения частота достиженияцелевых значений ЛПНП составила 27% и 29% соответственно. Отмечено увеличениечастоты достижения целевого уровня ЛПНП через 6 месяцев лечения до 47%.Выявлено отсутствие связи достижения целевых уровней липидов с клиникодемографическими данными и сопутствующими заболеваниями. Установлена ассоциациянедостижения целевого уровня ЛПНП с курением.У пациентов с острым коронарным синдромом впервые в Российской Федерацииизучена связь липидснижающего эффекта статинов с полиморфизмами генов APOC3,APOA5, APOE, LPA, SLCO1B1. Показано значимое снижение ЛПНП при варианте CT/ТТгена APOE, а так же при сочетании полиморфизмов генов APOE rs7412 и APOC3 rs2854117,APOE rs7412 и APOC3 rs2854116.Показана хорошая переносимость назначения высоких доз статинов в первые суткиострого коронарного синдрома.Продемонстрирована безопасность применения высоких доз статинов в отношениимышечной системы, печени и почек.

Выявлена связь между повышением уровня КФК нафоне лечения высокими дозами статинов и наличием полиморфизмов следующих генов:СС/СТ гена SLCO1B1 rs4149056 и CT гена APOC3 rs2854116. Отмечено достоверное5повышение уровня гликированного гемоглобина на 3% через 6 месяцев лечения в общейгруппе пациентов, вне зависимости от наличия сахарного диабета. Не выявлено связи междунарастанием уровня гликированного гемоглобина и полиморфизмами изучаемых генов.Практическая значимостьУстановлена связь наличия курения в анамнезе с недостижением целевых значенийЛПНП на фоне интенсивной терапии статинами у пациентов с острым коронарнымсиндромом.Установленная ассоциация варианта CT/ТТ гена APOE и сочетания полиморфизмовCТ/ТT гена APOE rs7412 и CC гена APOC3 rs2854117, CТ/ТT гена APOE rs7412 и СТ генаAPOC3 rs2854116 с выраженным снижением уровня ЛПНП позволяет использоватьопределение этих полиморфизмов в качестве предиктора эффективности статинов.Установлена безопасность и хорошая переносимость назначения высоких доз статиновв ранние сроки острого коронарного синдрома.

Определена ассоциация повышения уровняКФК с полиморфизмом следующих генов: СС/СТ гена SLCO1B1 rs4149056 и CT гена APOC3rs2854116.Положения, выносимые на защиту1.У пациентов c острым коронарным синдромом раннее назначение статинов вмаксимально переносимых дозах ассоциируется с достижением целевых значений ЛПНПчерез 4 недели и 3 месяца у 27% и 29% соответственно, в то время как через 6 месяцевтерапии 47% пациентов достигают целевых уровней ЛПНП.2.Клиническим предиктором достижения целевого уровня ЛПНП на фонетерапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромом является отсутствиекурения в анамнезе.3.Генотип CT/ТТ гена APOE ассоциирован со снижением уровня ЛПНП на фонетерапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромом.4.Сочетание полиморфизмов CТ/ТT гена APOE rs7412 и CC гена APOC3rs2854117, CТ/ТT гена APOE rs7412 и СТ гена APOC3 rs2854116 ассоциировано свыраженным снижением ЛПНП на фоне терапии статинами у пациентов с острымкоронарным синдромом.5.На фоне терапии статинами в высоких дозах отмечается достоверноеувеличение уровня HbA1c через 6 месяцев при отсутствии достоверного повышения уровняглюкозы.