Автореферат (Клинические и генетические детерминанты эффективности и безопасности терапии высокими дозами статинов у больных острым коронарным синдромом), страница 2

Не установлено связи нарастания HbA1c со степенью снижения уровня ЛПНП, атакже с полиморфизмом исследуемых генов.6.Не установлена связь высокодозовой терапии статинами с развитием миопатиии повышением уровня КФК. Определена ассоциация незначимого повышения уровня КФК от4 недель до 6 месяцев при сочетании полиморфизмов следующих генов: СС/СТ генаSLCO1B1 rs4149056 и CT гена APOC3 rs2854116.Внедрение в практикуРезультаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс накафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики РУДН, атакже в практическую работу кардиологического, терапевтического отделений и отделенияреанимации и интенсивной терапии кардиологического профиля ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ(Москва).Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры внутреннихболезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики ФГБОУ ВПО Российского6университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г.

Москвы 17 мая 2017 г.Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов 2016(Екатеринбург, 2016).ПубликацииПо результатам диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 3 работы в изданиях,рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 108 страницах и состоит из введения, обзора литературы,материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов,практических рекомендаций и списка литературы, включающего 21 отечественный и 133зарубежных источника. Работа содержит 14 таблиц и 16 рисунков.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследования.Группу наблюдения формировали из пациентов в возрасте от 18 до 85 летвключительно, поступивших в кардиореанимационное отделение ГБУЗ «ГКБ №64 ДЗМ» г.Москвы в 2014-2016г. с диагнозом ОКС.

Всего было включено в исследование 94 пациента(ОКСспST – 45 пациентов и ОКСбпST – 49 пациентов), однако продолжили исследованиепациенты, выписанные из стационара, всего 89 (ОКСспST – 42 пациента и ОКСбпST – 47пациентов) (таб.1).Таблица 1.Клинико-демографическая характеристика группы наблюдения (n=89).ПоказателиМужчины, n (%)Средний возраст, годыОжирение (ИМТ≥30 кг/м2), n (%)Курение, n (%)Артериальная гипертония, n (%)Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%)Инсульт в анамнезе, n (%)Сахарный диабет, n (%)Фибрилляция предсердий, n (%)ХБП, n (%)ЧКВ, n (%)Многососудистое поражение коронарных артерий, n (%)Острый тромбоз коронарной артерии, n (%)Терапия статинами в анамнезе, n (%)Значение (n=89)68 (76)61 (53-65)39 (44)28 (31)68 (76)6 (7)2 (2)22 (24)4 (4)9 (10)63 (71)40 (45)23 (26)9 (10)Критерии включения: пациенты старше 18 лет с диагнозом ОКС с подъемом ST или безподъема ST, давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании.Диагноз ОКС устанавливался на основании анамнестических, клинических иэлектрокардиографических данных с учетом рекомендацияй ВНОК по диагностики илечению ОКС с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST [РКО, 2006, 2007, ESC,2016].

Критерии исключения: выраженная дыхательная и/или почечная и/или печеночная7недостаточность, злокачественные новообразования и/или психические расстройства,непереносимость статинов, беременность и кормление грудью, заболевания печени вактивной фазе, плазменный аферез или аферез ЛПНП.У 9 пациентов проводилась предшествующая терапия статинами (4 пациента получалисимвастатин в дозе 20 мг, 2 пациента получали розувастатин 10 мг и 3 пациента получалиаторвастатин в дозе 10 мг.Методом простой рандомизации пациентам назначались статины с первых суток:аторвастатин (Липримар, Pfizer) и розувастатин (Крестор, AstraZeneca) в максимальнопереносимых дозах: 49 пациентов принимали розувастатин: 40 мг – 38 пациентов, 20 мг – 11пациентов, 40 больных получали аторвастатин: 80 мг – 32 человека, 40 мг – 8 человек.Средняя доза аторвастатина составляла 72 ± 10 мг, розувастатина 36 ± 9 мг.

Выбормаксимально переносимой дозы осуществлялся с учетом возраста, веса, наличиясопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии. Изменение доз статинов за весьпериод наблюдение не проводилось. Терапия сердечно-сосудистых заболеваний оставаласьнеизменной на протяжении всего периода наблюдения. Всем пациентам даны рекомендациипо диете, физической активности, с курящим пациентами проведена дополнительная беседа овреде курения и о способах бросить курить.Целевыми показателями липидов у пациентов с очень высоким риском считали уровеньхолестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л или снижение уровня ЛПНП по меньшей мере на 50% (приисходном уровне от 1,8 до 3,5 ммоль/л) [ESC, 2016].Методы обследования пациентов.

Всем пациентам проводился сбор жалоб, анамнезаи физическое обследование. Срок наблюдения составил 6 месяцев. На каждом визите(исходно, через 4 недели, через 3 и 6 месяцев) оценивали клинический статус пациентов сиспользованием общепринятых рутинных методов, проводился сбор жалоб, оценкапереносимости статинов, побочных эффектов и нежелательных явлений, определяласьчастота сердечных сокращений (ЧСС) и измерение клинического артериального давления(АД), оценивался вес.Инструментальные методы исследования. В первые сутки госпитализации у всехбольных в отделении кардиореанимации определяли показатели гемодинамики:систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление, ЧСС.

ЭКГрегистрировали всем больным при поступлении и в динамике (первые пять суток ОКСежедневно, затем на каждом визите и при необходимости) в 12 стандартных отведениях.ЭхоКГ выполняли в первые сутки (n=89) трансторакальным методом.Генетическое исследование. У 60 пациентов, давших согласие на проведениефармакогенетического анализа, проводилось определение полиморфных вариантов генов:аполипопротеин C3 (APOC3), аполипопротеин A5 (APOA5), аполипопротеин E (APOE),липопротеин (а) (LPA), транспортер растворимых анионов (SLCO1B1), представлены втаблице 2.Выделение ДНК и анализ полиморфных маркеров генов осуществлялись на баземедицинского научно-образовательного центра МГУ имени М.В.

Ломоносова.8Таблица 2.Характеристика исследуемых генов-кандидатовгенSLCO1B1LPAAPOEAPOA5APOC3APOC3APOC3rs - номер по dbSNPrs4149056rs3798220rs7412rs662799rs2854117rs2854116(rs45537037)rs5128замена521T>C (V174A)I4399M (Ile4399Met)Arg176Cys1131T>C482C>T-455A>G3238C>G (Sst1)Выделение геномной ДНК проводили из периферической венозной крови,стабилизированной ЭДТА, с помощью набора QIAmp DNA Blood Mini Kit и автоматическойстанции QIAcube™ (QIAGEN). Выделенная ДНК хранилась при -20ºС до проведенияполимеразной цепной реакции (ПЦР). Определение генотипа проводили при помощи ПЦР сдетекцией в реальном времени. Использовались готовые наборы для определенияоднонуклеотидных полиморфизмов («ДНК-технология», Россия).

ПЦР проводилась вдетектирующем амплификаторе ДТ-96 («ДНК-технология», Россия) по программе,рекомендованной производителем наборов.Статистический анализ результатов исследования. Статистическую обработкуполученных результатов проводили с использованием методов непараметрическойстатистики с учетом малого объема исследуемой выборки и непараметрическогораспределения показателей.

Методы описательной статистики количественных показателейвключали в себя оценку медиан и интерквартильных размахов. Для качественныхпоказателей были рассчитаны частоты встречаемости. Для сравнения частот аллелей игенотипов исследуемых признаков использовали таблицы сопряженности и критерий хиквадрат (χ2) с поправкой Йейтса при ожидаемых частотах более 10 и точный критерийФишера при ожидаемых частотах менее 10.

Статистическую значимость динамикиколичественных показателей на фоне терапии оценивали с использованием парного критерияВилкоксона; межгрупповых различий количественных параметров в несвязанных выборках –с использованием критерия Манна-Уитни. Влияние бинарных предикторов (аллелей) назначения количественных показателей оценивали с применением ANOVA-факторногоанализа. Для выявления многомерных зависимостей между различными признакамииспользовались процедуры многофакторного и нелинейного регрессионного анализа.Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного пакетапрограмм прикладного статистического анализа (Statistica 10.0 (Statsoft Inc., США). Длярасчета пороговых величин, чувствительности и специфичности строили ROC-кривые впакете программ SPSS.

Различия средних величин и корреляционные связи считалисьстатистически значимыми при уровне р<0,05.9РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯИзучение частоты достижения целевого уровня ЛПНПИсходные уровни липидов составили: ОХ 4,8 (4,1-5,5) ммоль/л, ЛПНП 3,0 (2,2-3,5)ммоль/л, ТГ 1,8 (1,3-2,5) ммоль/л, ЛПВП 1,0 (0,8-1,2) ммоль/л.

Уровень Lp(a) составил 15,05(4,19-46,0) мг/дл.У 7 пациентов (8%) исходный уровень ЛПНП был ниже 1,8 ммоль/л, у 24 пациентов(27%) от 1,8 до 2,6 ммоль/л, у 12 больных (13%) уровень ЛПНП исходно был 2,6-3,0 ммоль/л,у 21 пациентов (24%) - 3,0-3,5 ммоль/л, у 24 (27%) – 3,5-5,2 ммоль/л и у 1 пациента (1%)более 5,2 ммоль/л (рис. 1).Через 4 недели терапии статинами в максимально переносимых дозах у 24 пациентов(27%) отмечался целевой уровень ЛПНП, из них 6 пациентов были с исходно целевымзначением ЛПНП (менее 1,8 ммоль/л). Через 3 месяца 26 пациентов (29,2%) имели целевойуровень ЛПНП. Через 6 месяцев терапии 42 пациента (47,2%) из 89 достигли целевогоуровня ЛПНП, у 29 (33%) пациентов уровень ЛПНП был 1,8-2,6 ммоль/л, у 13 пациентов(15%) – 2,6-3,0 ммоль/л, у 2 пациентов (2%) - 3,0-3,5 ммоль/л, у 3 (3%) – 3,5-5,2 ммоль/л,пациентов с уровнем ЛПНП более 5,2 ммоль/л не было (рис.