Автореферат (Эпигенетические детерминанты миомы матки), страница 4

Чувствительность испецифичность предложенной модели в области порогового значения составила90,9 и 91,1% соответственно. Диагностическая эффективность (процент верныхпрогнозов для всей когорты исследуемых) — 94,7% (Рисунок 10).Рисунок 9 — Интерфейс разработанной моделиРисунок 10 — ROC-анализ разработанной модели19Таблица 2 — Корреляционный анализ Спирмена основных показателей с рискомагрессивного течения миомы маткиФакторыКоэффициенткорреляцииЗначение pСпирмена — RЭкспрессия эстрогеновых рецепторов (ИГХ, %)0,22010,01026Экспрессия прогестероновых рецепторов (ИГХ, %) 0,26790,0462ДНК-метилирование гена ESR10,16860,04021ДНК-метилирование гена PRB0,27370,03753ДНК-метилирование гена WIF10,547200,000006Нарушения в интранодулярном кровотоке при0,9844допплерометрии0,000000Наличие миомы матки в семейном анамнезе0,56280,000000Сахарный диабет0,31530,0150Курение0,28470,0490Ожирение0,27640,0396Инструментальныевмешательства(аборты,0,3175выскабливания слизистой полости матки)0,0413Нереализованное или позднее деторождение0,41300,000000Хронический стресс, неврозы0,52140,000000Хронические воспалительные заболевания органов0,3850малого таза0,0199Клинические проявления, жалобы0,00030,3235Таким образом нами были сформированы 3 группы женщин:- с низкой вероятностью прогредиентного течения миомы матки при0<p<0,29,- с умеренной вероятностью прогредиентного течения миомы матки при0,29<p<0,59- с высокой вероятностью прогредиентного течения миомы матки при0,6<p<1,020Таблица 3 — Результаты бинарной логистической регрессииЗначенияРКоэффициентВСтандартная ошибкадля коэффициента ВСвободный коэффициент3,5520,5510,001ДНК-метилирование гена ERS10,9390,2410,0422ДНК-метилирование гена PRB1,0160,0240,0134ДНК-метилирование гена WIF11,3220,2540,0058Сахарный диабет1,7910,0500,001Наличие миомы матки в семейноманамнезе0,0012,7700,689Нереализованное или позднеедеторождение1,8700,613Ожирение0,6520,0210,0120Хронический стресс, неврозы1,3570,4920,001Инструментальные вмешательства(аборты, вычкабливания слизистойполости матки)0,0010,04470,08210,002Хронические воспалительные заболеванияорганов малого таза0,0011,4910,124Курение1,0550,095Нарушения ИР в интранодулярномкровотоке при допплерометрии0,03170,230Экспрессия эстрогеновых рецепторов(ИГХ, %)0,00690,0700,03690,1250,051Экспрессия прогестероновых рецепторов(ИГХ, %)0,04080,2520,020Наличие клинических проявлений, жалоб1,0710,1300,001При низком риске (р от 0 до 0,29) допустимо наблюдение, контрацепция сучетом фертильных планов.

При умеренном риске (р от 0,3 до 0,59) следуеториентироваться на данные ДНК-метилирования гена WIF1: при его отсутствиипоказано наблюдение, контрацепция с учетом фертильных планов, как и принизком риске. При наличии ДНК-метилирования гена WIF1 при умеренном риске,21равно как и при высоком риске (р от 0,6 до 1,0), следует рекомендоватьсвоевременно реализовать репродуктивные планы с учетом высокой вероятностиорганоуносящегооперативноголечения.Предложенныйалгоритмможетиспользоваться практикующим врачом в качестве дополнительного инструментадля обоснования выбора тактики ведения пациенток с ММ (Рисунок 11).АнамнезДНК-метилированиеИммуногистохимическоеисследованиеНаблюдение,контрацепция сучетомфертильныхплановПерсональныйнизкийпролиферативныйрискр от до 0,29МатематическаямодельПерсональныйумеренныйпролиферативныйрискр от 0,3 до 0,59МорфологическоеисследованиеПерсональныйвысокийпролиферативныйрискр от 0,6 до 1,0Допплерометриямиоматозного узлаwif1 неметилированwif1метилированСвоевременнаяреализациярепродуктивных плановс учетом высокойвероятностиоперативного леченияРисунок 11 — Персонализированный алгоритм лечебно-диагностическихмероприятий у пациенток с миомой матки репродуктивного возраста,перенесших миомэктомиюЗАКЛЮЧЕНИЕНаучная разработка аспектов клинико-морфологических и эпигенетическихособенностеймиомыматкинепосредственносвязанаспрактическойдеятельностью, определяя персонализацию тактики лечения.

Полученные намирезультаты, выявленные эпигенетические детерминанты, разработанная модельпрогноза риска развития и прогредиентного течения опухоли позволяютперсонифицировать подход к ведению и лечению пациенток с лейомиомой матки.Особенно это важно для пациенток репродуктивного возраста, не реализовавшихсвою репродуктивную функцию.Подводяитогипроведенногонамиисследования,можносделатьследующие выводы:1.Предикторами возникновения и прогредиентного течения миомы матки врепродуктивном возрасте являются: клинические проявления — ОР=1,78, ДИ(1,25–2,53); наличие миомы матки в семейном анамнезе — ОР=5,2, ДИ (2,85–229,48); сахарный диабет — ОР=2, ДИ (0,63–6,37); хронический стресс и склонностькневрозам—ОР=0,18,ДИ(0,1–0,35);нереализованноеилипозднеедеторождение — ОР=0,29, ДИ (0,18–0,48); хронические воспалительныезаболевания органов малого таза - ОР=0,5, ДИ (0,28-0,9); ожирение — 1,17, ДИ(0,58-2,36); выскабливания слизистой полости матки — ОР=0,73, ДИ (0,5–1,04);курение — ОР=1,25, ДИ (0,7–2,23); нарушения в интранодулярном кровотоке придопплерометрии—ОР=1,02,ДИ(0,89–1,16);ДНК-метилированиегенаэстрогенового рецептора — ОР=0,75, ДИ (0,17–3,24); ДНК-метилирование генапрогестеронового рецептора — ОР=0,67, ДИ (0,11–3,88) рецептора; ДНК–метилирование гена WIF1 — ОР=5,5, ДИ (1,99–15,23).2.

Миома матки характеризуется гипометилированием гена эстрогеновогорецептора. Миома матки является WNT-зависимой опухолью. Общая частотаДНК-метилирования гена эстрогенового рецептора ESR1 при миоме маткисоставляет 23,3% (при пролиферативной миоме матки — 10,0%, при простой —13,3%, p<0,05). Во всех образцах интактного миометрия ДНК-метилирование генарецептора ESR1 отсутствует (р<0,05).3. Для миомы матки характерно гипометилирование гена PRB. Общаячастота ДНК-метилирования хотя бы одного сайта в промоторной области генапрогестеронового рецептора PRB составляет 16,7% (при пролиферативноймиоме — 6,7%, при простой — 10,0%, p<0,05).

В интактном миометрии ДНК–метилирование гена PRB во всех образцах отсутствует (р<0,05).4. Ген WIF1 характеризуется гиперметилированием, которое зависит отгистологическогодисрегуляциивариантаWNT-каскада,миомыматкииможетотражатьотвечающегозапередачусостояниепролиферативногосигнала. При пролиферативной миоме матки ДНК-метилирование гена WIF1составляет 73,3%, при простой — 60,0% (p<0,05). В интактном миометрииметилирование гена WIF1 во всех образцах отсутствует.5.

При пролиферативной миоме матки величина соотношения экспрессиистероидных рецепторов PR/ER в 1,6 раз выше, чем при простой (соответственно2,46 и 1,47, p<0,05). Это свидетельствует о преобладающем влиянии прогестерона23на рост и структурные особенности миомы матки.6. Разработанный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий уженщин репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию, с учетомэпигенетических детерминант позволяет персонализировать тактику веденияпациенток с учетом ее фертильных планов и индивидуального риска рецидивазаболевания, оценить который позволяет разработанная модель математическогопрогнозирования.Полученныерезультатыпозволяютдатьследующиепрактическиерекомендации:1.

У пациенток репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию, дляоценки риска рецидива миомы матки необходимо оценивать эпигенетическийстатус. Наличие ДНК-метилированных генов ESR1, PRB, WIF1 служит раннимпрогностическим маркером пролиферативной активности.2. Для оценки риска (низкий, умеренный, высокий) возникновения ипрогредиентного течения миомы матки после миомэктомии в репродуктивномвозрасте целесообразно использовать разработанную математическую модельперсонального прогнозирования.3. При низком риске (р от 0 до 0,29) пациентке показано наблюдение,контрацепция с учетом фертильных планов.

При умеренном риске (р от 0,3 до0,59) следует ориентироваться на данные ДНК-метилирования гена WIF1: приотсутствии ДНК-метилирования показано наблюдение, контрацепция с учетомфертильных планов, как и при низком риске. При наличии ДНК-метилированиягена WIF1 при умеренном и высоком риске рекомендована своевременнаяреализациярепродуктивныхплановсучетомвысокойвероятностиорганоуносящего лечения.Перспективы дальнейшей разработки темы. В одном из последнихбюллетеней Массачуссетского технологического института эпигенетика названаодной из десяти важнейших технологий, которые в ближайшее время могутизменить мир и оказать наибольшее влияние на человечество.

Эпигенетическиеаберрации играют ключевую роль в клеточных процессах и работе генома.24Выявленные закономерности ДНК-метилирования генов ERS1, PRB и WIF1 примиоме матки, факт обратимости метилирования генов (в отличие от генетическихмутаций) открывают большие перспективы для разработки новых подходов кпрофилактике миомы матки, созданию препаратов, обладающих свойствомдеметилированияиспользованиегенов-супрессоровклиническихданных,опухолевогороста.морфологических,Сочетанноеинструментальныхисследований, изучение генома и эпигенома позволяет выявлять предикторывозникновения и развития лейомиомы.Перспективны исследования ДНК-метилирования различных генов примиоме матки и других пролиферативных гинекологических заболеваниях, а такжеизучение иных эпигенетических механизмов - модификации белков-гистонов ироли микро-РНК при миоме матки.СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.WNT-сигнальныйпутьпримиомематки/ЕсенееваФ.М.,Шалаев О.Н., Оразмурадов А.А., Радзинский В.Е.