Автореферат (Эпигенетические детерминанты миомы матки), страница 3

Одни исследователи придерживаются мнения, что наличие абортовв анамнезе повышает риск развития ММ (Parazzini F. et al., 1999; Faerstein E. исоавт. 2001). В работах других авторов подчеркнуто отсутствие связи междучастотой инструментальных абортов и инициацией ММ (Quade B.J.

et al., 2002).Мы согласны с утверждением большинства, что травматизация миометрия приабортах и в родах создаёт преморбидный фон для развития миомы.По данным мировой литературы, высокий паритет коррелирует с низкойраспространенностьюмиомыматкиилибессимптомнымеетечением(Сидорова И.С. и соавт., 2002). Существует мнение, что высокий паритет ибессимптомное течение ММ или отсутствие заболевания могут быть связаны спроцессами ремоделирования в структуре экстрацеллюлярного матрикса испецифической экспрессией рецепторов пептидных и стероидных гормонов вовремя беременности и родов (Baird D.D.

et al., 2015). Проведенный анализпоказал, что у 60,8% пациенток первой группы и у 17,7% женщин второй группыв анамнезе имело место указание на позднее деторождение или нереализованнуюрепродуктивную функцию (р<0,05). Обнаружена сильная прямая связь междупаритетом, нереализованной репродуктивной функцией/поздним деторождениеми видом миомы матки (r=+0,7). При этом 93,6% пациенток с пролиферативнойММ и 88,6% женщин с простой ММ указали на применение ими различныхметодов контрацепции: внутриматочной негормональной, барьерных методов,прерванного полового акта.Признанным фактором риска пролиферативных заболеваний, в том числеорганов репродуктивной системы, является курение.

Вместе с тем авторы целогоряда работ полагают, что курение способствует снижению риска развития ММ.Обнаружено, что никотин непосредственно ингибирует ароматазу и конверсиюандрогеноввэстрон.Курениеблокируетпуть2-гидроксилированияв13метаболизме эстрадиола, что может влиять на рецептивность эстроген-зависимыхтканей (Faerstein, E. et al., 2011). В ходе настоящего исследования полученыданные в пользу негативного влияния курения на риск развития ММ установлено, что курили 25,3% пациенток первой группы и 13,9% женщин второйгруппы (р<0,05).Получены данные, подтверждающие традиционное мнение о том, чтоэкстрагенитальные заболевания способствуют заболеванию ММ.

(Вихляева Е.М.,1997; Ищенко А.И., 2010). Статистически значимо группы различались повстречаемости сахарного диабета (соответственно 10,12% и 5,1%) и ожирения(37,7% и 19,0%, p<0,05). Известно, что каждые 10 кг лишнего веса повышаютриск развития ММ на 21% (Sato F.

et al., 1998; Soliman A.M., 2015). Если же массателапревышаетнормативныепоказателина30%,рискимногократноповышаются (Shikora S.A. et al., 1991). В эксперименте ранее показано, что «кокультура» адипоцитов и лейомиоцитов приводит к усилению процессовпролиферации в клетках миоматозной ткани, причем сила этого влияниянапрямую зависит от количества адипоцитов (Nair S., 2011). В ходе настоящегоисследования выявлена сильная корреляционная связь между ХВЗОМТ,ожирением и миомой матки, при этом степень корреляции была закономерновыше в первой группе — сильная (r=+0,8), тогда как во второй группе — лишьумеренная (r=+0,6).Статистически значимыми оказались полученные различия по частотесклонности к неврозам и стрессам: в группе с пролиферативной ММ — 62,0%пациенток, в группе с простой миомой матки —11,4% (р<0,05).

Согласносуществующим представлениям, стресс выступает одним из главных факторовриска возникновения ММ. Как правило, лейомиома матки возникает через 1,5-2года после перенесенного тяжелого стресса (Sparic R. et al., 2016). Некоторыеученые полагают, что ММ можно рассматривать как психосоматическоенарушение: у этих пациенток чаще имеют место демонстративные расстройстваличности, депрессивные и неврастенические эпизоды, а в их семьях чащенаблюдают межличностные конфликты супругов, проблемы в сексуальном14поведении (Попов А.А. и соавт., 2005).К наиболее распространенным жалобам при ММ, по данным литературы,относят обильные менструальные выделения, боль и нарушение функциисмежных органов (Сидорова И.С., 2004; Оздоева М.С., 2008).

В ходеисследования выявлены статистически значимые межгрупповые различия вгруппах по суммарной частоте клинических проявлений и жалоб (соответственно60,8% и 34,2%, р<0,05). Более двух узлов чаще выявляли у женщин спролиферативной ММ (р>0,05) (Рисунки 1–2).Рисунок 1 — Миоматозные узлы, полученные в ходе оперативного леченияРисунок 2 — ТВ-УЗИ органов малогоРисунок 3 — Допплерометрия сосудовтаза. Два субсерозно-интрамуральныхмиоматозного узла.миоматозных узла по задней и поВысокорезитентный интранодулярныйпередней стенкам матки,кровоток одного из большихближе ко дну маткиинтрамуральных миоматозныхВ ходе исследования обнаружены статистически значимые различияинтранодулярного кровотока: средние значения ИР в первой группе составили150,35, а во второй группе — 0,69 (р <0,05) Это соответствует бытующему мнению,что изменение показателей скорости кровотока при ММ может косвенноуказывать на её быстрый рост или потенциальную агрессивность (МалышкинаА.И.

и соавт., 2003; Левин Е.М., 2005) (Рисунок 3).Морфологическое исследование биоптатов миоматозных узлов позволилодостоверноопределитьсопутствующиегистологическийзаболеванияивариантсформироватьопухоли,группыподтвердитьисследования.Поклассификации ВОЗ (2003) выделяют различные гистологические вариантымиомы матки: митотически активная (пролиферативная — с числом митозовболее 15 в поле зрения); обычная лейомиома (простая — с числом митозов менее15 в поле зрения); атипичная, клеточная, лейомиобластома (эпителиоидная),метастазирующая (Hendrickson M.R. et al., 2003), (Тихомиров А.Л.

и соавт., 2009;Сидорова И.С. и соавт., 2010) (Рисунок 4).Рисунок 4 — Гистологическая картина миомы маткиПри анализе экспрессии прогестероновых рецепторов PRB (Рисунок 5)установлено, что в лейомиоме с пролиферативным компонентом экспрессировало159.8±8.8% ядер лейомиомы (КЭ = 1,99±0,26) (p<0,05), в простой лейомиоме PRэкспрессировали 62,8±6,3% ядер клеток опухоли (КЭ = 1,65±0,23, p<0,05).Экспрессия эстрогеновых рецепторов в первой группе составила 64,7±5,22%(КЭ=1,6±0,17), во второй группе — 42,5±3,75% (КЭ=1,43±0,14, p<0,05).Проведенный анализ показал, что при пролиферативной ММ величина16соотношения экспрессии стероидных гормонов PR/ER в 1,6 раза превышаеттаковую при простой ММ (соответственно 2,46 и 1,47, p<0,01).

Полученныеданные свидетельствуют о возможно более значимом влиянии прогестерона нарост и структурные особенности опухоли у пациенток с пролиферативнымгистологическим вариантом.Экспрессия ERЭкспрессия PRРисунок 5 — Экспрессия стероидных рецепторовв биоптатах миоматозных узлов (ER и PR)В ходе исследования ДНК-метилирования генов рецепторов ESR1, PRB,WIF1выявленостатистическизначимоегипометилированиегеновпрогестероновых и эстрогеновых рецепторов в обеих группах, а такжегиперметилирование гена WIF1 в обеих группах (Таблица 1, Рисунки 6–8).Таблица 1 — Результаты ДНК- метилирования генов (p<0,05)ГруппыESR1PRBWIF1I (n=30)10% (n=3)6,67% (n=2)73,33% (n=22)II(n=30)13,3% (n=4)10% (n=3)60% (n=18)17Рисунок 6 — Промоторное метилирование гена эстрогенового рецептора ESR1у пациенток с пролиферативной и простой миомой матки• метилированные сайты, ○неметилированные сайтыРисунок 7 — Промоторное метилирование гена прогестеронового рецептора PRBв ткани миоматозного узла при пролиферативной и простой миоме• метилированные сайты, ○неметилированные сайтыРисунок 8 — Промоторное метилирование гена WIF1 у пациенток спролиферативной и простой миомой матки• метилированные сайты, ○неметилированные сайты18При помощи корреляционного анализа Спирмена определена степеньзависимости агрессивного развития ММ (от 0 до 1) от факторов риска (Таблица 2).В результате применения многофакторного анализа бинарной логистическойрегрессии (Таблица 3) получена достоверная модель (χ- квадрат=75,77, р<0,0001)(Рисунок 9), на основании которой составлена компьютерная программа на базеMicrosoft Office Excel, позволяющая вычислить риск ММ при введении данныхкаждой конкретной пациентки и разработать персонализированный алгоритмлечебно-диагностическихмероприятийупациентоксмиомойматкирепродуктивного возраста, перенесших миомэктомию.