Автореферат (Эпигенетические детерминанты миомы матки)

На правах рукописиЕсенеева Фарида МухарбиевнаЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ МИОМЫ МАТКИ14.01.01 — акушерство и гинекологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква — 20182Работа выполнена в федеральном государственном автономномобразовательном учреждении высшего образования «Российский университетдружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.Научный руководитель:Главный врач ГБУЗ ЯНАО "Ноябрьская ЦГБ"доктор медицинских наукОфициальные оппоненты:руководитель отделения эндоскопической хирургииГБУЗ МО МОНИИАГдоктор медицинских наук, профессорШалаевОлег НиколаевичПоповАлександр Анатольевичзаведующий кафедрой женских болезнейи репродуктивного здоровьяФГБУ НМХЦ им. Н.И.

Пирогова» МЗ РФдоктор медицинских наук, профессорКираЕвгений ФедоровичВедущая организация: ФГБОУ ВО «Московский медико-стоматологическийуниверситет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1).Защита диссертации состоится «20» марта 2018 г. в 11 ч. по адресу: 117333,г. Москва, ул. Фотиевой, д.6 на заседании диссертационного совета Д.212.203.01при Российском университете дружбы народов (117198, г. Москва, ул. МиклухоМаклая, д. 6).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российскогоуниверситета дружбы народов (117198, г.

Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6) ина сайте htt://dissovet.rudn.ru/.Автореферат размещен на сайте htt://dissovet.rudn.ru/ «____ »Автореферат разослан «_____ »2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д.212.203.01кандидат медицинских наук2018 г.ЛебедеваМарина Георгиевна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследования. Миома матки (ММ) — одно изнаиболее распространенных гинекологических заболеваний (Stewart, 2001;Donnez и Jadoul, 2002; Bulun,2013; Drayer и Caterino, 2015), которое ассоциируетсясаномальнымиматочнымикровотечениями,дисменореей,бесплодием,акушерскими осложнениями. ММ остается самым частым показанием кгистерэктомии и служит ее причиной у 50–70% россиянок с различнымизаболеваниями матки.

При этом на практике к органоуносящим операциямзачастую прибегают не только в случае гигантских форм ММ, но и примножественной локализации небольших узлов (Радзинский В.Е. и соавт., 2014;Cardozo E.R. et al., 2012). Полученные при аутопсии результаты свидетельствуюто масштабной распространенности ММ — более чем у 80% женщинрепродуктивного возраста (Краснопольский В.И. и соавт., 2010).Несмотря на многочисленные и разноплановые исследования, числопациенток с ММ не уменьшается, качество их жизни снижается, а затраты налечение и диагностику этого заболевания неуклонно растут. ММ также остаетсяодним из весомых компонентов в структуре репродуктивных проблем, посколькусовременнаяпрактикапредусматриваетприоритетоперативноголечения(Vilos G.A.

et al., 2015). В репродуктивном возрасте это связано с выключениемили резким ограничением возможности реализации репродуктивной функциидаже с учетом возможностей вспомогательных репродуктивных технологий.Также остается открытым вопрос о персонифицированном выбореоперативной тактики. В настоящее время не существует унифицированногоалгоритма ведения пациенток, перенесших миомэктомию, — в лучшем случаеучитываются возраст, анамнез, реализованность репродуктивной функции. Всвете господства хирургических технологий особую остроту приобретаетпроблема выбора тактики ведения пациенток репродуктивного возраста,перенесших миомэктомию и при этом еще не реализовавших репродуктивнуюфункцию.4Насегодняшнийпозволяющихоценитьденьнесуществуетпролиферативныйбиологическихриск,чреватыйкритериев,рецидивомипрогредиентным течением заболевания.

Более того, невозможно предсказать ростММ при беременности, что может потребовать оперативного вмешательства вовремя беременности и даже повлечь за собой удаление органа.Изучению клинических проявлений ММ, тактики ведения, патогенезапосвящено не одно десятилетие, однако существуют вопросы, ответы на которыеостаются дискутабельными и сегодня: стоит ли удалять миоматозные узлы малыхразмеровилиназначатьконсервативнуютерапию?Рекомендоватьлибеременность данным пациенткам в надежде на то, что узел перестанет расти?(Сидорова И.С. и соавт., 2012).При выборе тактики лечения практически не учитывается гистологическийвариант ММ, наблюдается различная интерпретация результатов гистологическихисследований.

ВОЗ выделяет лейомиому и ее гистологические варианты —митотическиактивная,обычнаялейомиома,клеточная,лейомиобластома(эпителиоидная), атипичная, метастазирующая (Hendrickson M.R. et al., 2003).Каждый из этих вариантов имеет различный пролиферативный потенциал, чтонеобходимо учитывать при выборе терапии. В литературе недостаточно работ,посвященныхизучениюстромальногокомпонентамиоматозногоузла(Вихляева Е.М.

2004; Тихомиров А.Л. и соавт., 2004). В мировой научной базепрактическиотсутствуютданныеомолекулярно-биологическихиэпигенетических особенностях, отражающих ремоделирование стромальногокомпонента в миоматозном узле.Изучение вклада эпигенетических модификаций генома в развитие того илииного заболевания — одно из перспективных векторов современной науки.Одним из возможных инструментов оценки прогноза может служить ДНКметилирование генов, которое позволяет определить персональный рисквозникновения и прогредиентного течения ММ.Степень разработанности темы. Данные о возможном развитии ММ приотсутствиигормональныхизмененийсвидетельствуютоналичиииных5механизмов возникновения заболевания, связанных с точечным нарушениемпроцессов пролиферации, клеточными и субклеточными изменениями (Asada H.et al., 2008; Maekawa R. et al., 2013).Известно, что нарушения метилирования различных генов — характернаяособенность многих заболеваний.

На сегодняшний день выявлена связь междуэпигенетикойинекоторымиопухолевымипроцессами,невынашиванием,сахарным диабетом, атеросклерозом и др. (Connolly R. et al., 2012; Kazanets A. etal., 2016; Khalil H. et al., 2016).В литературе описаны результаты исследований, подтверждающие наличиеабберантного ДНК-метилирования в миоматозной ткани (Yamagata Y. et al., 2009;Maekawa R. et al., 2011; Maekawa R. et al., 2013).

Получены контраверсионныеданные о ДНК-метилировании гена рецептора ESR1 при ММ (Asada H. et al., 2008;Maekawa R. et al., 2013). Есть сведения о статусе ДНК-метилирования генапрогестеронового рецептора при раке молочной железы (Lian L.et al., 2010). Вдругой работе изучен статус метилирования прогестеронового рецептора приаденомиозе (Jichan N. et al., 2010).

Данных в литературе по метилированию геновпрогестероновых рецепторов у пациенток с ММ не опубликовано.Сегодня уже понятно, что существуют отличные от эстроген-прогестеронзависимых сигналов тумороинициирующие каскады, способствующие переходугиперпластического процесса в опухолевый. Целый ряд исследований посвященизучению роли в патогенезе различных опухолевых заболеваний семействабелков WNT и сигнального пути WNT (Lu D. et al., 2004; Aguilera O.

et al., 2006;Rocha P. et al., 2010; Willert K. et al., 2012). WNT-каскад может играть особуюроль в развитии ММ с преобладанием пролиферативного компонента, однако этиаспекты патогенеза ММ до сих пор не изучены.Патогенетическое значение эпигенетических механизмов в развитии ММ иих взаимосвязь с клинико-морфологическими особенностями опухоли —перспективное научно-практическое направление, практически не разработанноена сегодняшний день. В связи с вышеизложенным была выдвинута научнаягипотеза о возможности прогнозирования пролиферативного риска с учетом6ДНК-метилирования генов эстрогенового и прогестеронового рецепторов и генаWNT-ингибирующего фактора в биоптатах миоматозных узлов, что и определилоактуальность и выбор темы настоящего исследования.Цель исследования: улучшить исходы лечения пациенток с миомой маткирепродуктивноговозраста,перенесшихмиомэктомию,наоснованииперсонализированного алгоритма лечебно-диагностических мероприятий.Задачи:1.

Выявить факторы риска и определить возможности математическогопрогнозирования возникновения и прогредиентного течения миомы матки врепродуктивном возрасте.2. Оценить частоту и описать характер ДНК-метилирования генов ERS1,PRB, WIF1 при различных гистологических вариантах миомы матки.3.

Выявитьзависимостьпоказателейиммуногистохимическогоисследования от гистологического варианта миомы матки.4. Разработать персонализированный алгоритм лечебно-диагностическихмероприятий у пациенток с миомой матки репродуктивного возраста, перенесшихмиомэктомию, с учетом эпигенетических детерминант.Научная новизна. Разработана и научно обоснована концепция рискаорганоуносящего лечения ММ с учетом эпигенетических детерминант. Введеноновое понятие «эпигенетическая детерминанта возникновения и прогредиентноготечения миомы матки».

Предложена оригинальная стратификация пациентокрепродуктивноговозраста,подвергшихсямиомэктомии,наосновеиндивидуального риска рецидива заболевания. Доказана перспективностьиспользования предложенной стратификации в клинической практике. Полученыприоритетные данные о том, что ММ является WNT-зависимой опухолью.Теоретическая и практическая значимость. В ходе исследованиярасширеныпредставленияопатогенезеММ,углубленыидополненысуществующие сведения о закономерностях роста миоматозного узла.

Впервыевыявлена взаимосвязь состояния WNT-каскада и пролиферативной активностиклеток в миоматозном узле.7Установлено, что для генов рецепторов стероидных гормонов при ММхарактерно ДНК-гипометилирование, а для гена WIF1- ДНК-гиперметилирование.Подтверждены существующие представления о возможном влиянии прогестеронана рост и структурные особенности ММ. Разработана математическая модельпрогнозирования риска возникновения и прогредиентного течения ММ упациенток репродуктивного возраста, перенесших миомэктомию.Практическому здравоохранению предложен модифицированный алгоритмлечебно-диагностических мероприятий после миомэктомии в репродуктивномвозрасте, позволяющий патогенетически обосновать индивидуальный подход квыбору тактики ведения пациенток с учетом индивидуального риска рецидивамиомы.Методология и методы исследования. Исследование выполнено в период2012–2017 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсомперинатологии медицинского факультета Медицинского института Российскогоуниверситета дружбы народов (зав.