Автореферат (Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях), страница 5

Характеристические кривые для проведения дифференциальной диагностики:а – аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний;б – нейтрофильного и иных вариантов аутовоспаления.Более трудной задачей оказалось решение вопроса о критерии остаточной активностиаутовоспалительного заболевания на основании изучения сывороточного уровня S100A12, т.к. вэтом случае отсутствует убедительный способ проверки диагностической эффективности теста.Для получения такого критерия необходима организация длительных проспективныхисследований. По данным нашего исследования, в результате успешного применениясовременных антицитокиновых препаратов возможно снижение уровня S100A12 ниже200 нг/мл, что приближается к норме, т.е. к уровню, к которому необходимо стремиться прилечении, – 120 нг/мл.

В то же время сохранение у больных, несмотря на лечение, болеевысокого сывороточного уровня S100A12 следует рассматривать как признак сохраняющейсяостаточной активности воспаления и относить таких больных к группе риска по вторичномуАА-амилоидозу и другим осложнениям, связанным с персистенцией воспаления.20Выводы1.Убольныхмоногенными(ПБ,криопиринопатии–синдромМакла-Уэллса,NOMID/CINCA, и TRAPS) и полигенными аутовоспалительными заболеваниями(болезнь Бехтерева, Бехчета, подагра, интерстициальная болезнь легких) традиционныепоказатели воспаления (лейкоцитоз, повышение СОЭ, «С»-РБ, фибриногена) отличаютсябольшой вариабельностью и недостаточно информативны в оценке активностиаутовоспаления, особенно при субклиническом персистирующем его течении.2.Алармин S100A12 является эффективным маркером аутовоспаления: его уровень всыворотке крови больных аутовоспалительными заболеваниями существенно повышен вфазу активности и снижается при развитии ремиссии; у больных аутоиммуннымизаболеваниями в фазу активности уровень S100A12 значимо ниже, чем у больныхаутовоспалительнми заболеваниями, причем не только моногенными, но и полигеннымисо смешанным механизмом аутовоспаления (Z=2,04; р=0,022).3.У больных с активным течением ПБ, обычно носителей гомозиготной мутации M694V,выявляется особенно высокий сывороточный уровеньS100A12 (969,34 нг/мл,межквартильный размах 788,45-1122,35 нг/мл), который даже при ремиссии заболеваниячасто превышает показатели у больных с другими семейными периодическимилихорадками в фазу активности (H=35,76977; p=0,00001).4.Наоснованиипостроенияхарактеристическихкривыхвыявлениеубольныхсывороточного уровня S100A12 более 413 нг/мл свидетельствует о преобладании вгенезе заболевания аутовоспалительных реакций (чувствительность 69%, специфичность90%); выявление уровня S100A12 выше 762 нг/мл указывает на выраженностьаутовоспаления и преимущественно нейтрофильный его характер (чувствительность52,9%, специфичность 98,3%), что позволяет определить показания к применениюпрепаратов таргетного воздействия (колхицин, ингибиторы IL-1, TNF-α).5.Уровень S100A12 значительно снижается (Zкр.Вилкоксона=2,24, р=0,013) у больныхмоногенными аутовоспалительными заболеваниями в результате эффективного лечения;при этом необходимо добиваться снижения S100A12 в сыворотке до целевого уровня(120нг/мл),которыйпозволяетобеспечиватьболееполныйконтрольнадаутовоспалением, в то время как недостижение целевого значения является признакомсохраняющегося воспаления даже при отсутствии клинических эквивалентов активности(субклиническое течение воспаления) и показанием для усиления таргетной терапии.21Практические рекомендации1.При определении активности аутовоспалительных заболеваний, как моно-, так иполигенных, наряду с традиционными показателями воспаления целесообразноисследовать сывороточный уровень алармина S100A12.2.При лечении больных моногенными аутовоспалительными заболеваниями – ПБ идругими формами СПЛ, необходимо стремиться к нормализации уровня S100A12(120нг/мл);недостаточноеснижениеданногопоказателясвидетельствуетосохраняющейся активности аутовоспаления, даже при отсутствии его клиническихпроявлений, и повышает риск развития осложнений, связанных с персистенциейвоспаления, в частности, вторичного АА-амилоидоза.3.Выявлениеубольныхсзаболеваниямисосмешанным,аутоиммуннымиаутовоспалительным механизмом (болезнь Бехчета, Бехтерева, подагра и др.)сывороточного уровня S100A12 более 413 нг/мл указывает на ведущую рольаутовоспаления в механизме развития заболевания и обосновывает применениепротивовоспалительных препаратов таргетного действия (ингибиторы IL-1 , TNF-α,колхицин).22СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИСтатьи в журналах:1.Богданова М.В., Рамеев В.В., Козловская Л.В., Федоров Е.С., Салугина С.О.,Мухин Н.А.

Сывороточный кальгранулин С — высокочувствительный показательактивности аутовоспаления у больных семейными периодическими лихорадками //Терапевтический архив, 2016. – № 88 – C. 58-64.2.Козловская Л.В., Рамеев В.В., Новиков П.И., Загребнева А.И., Богданова М.В.,Моисеев С.В. Криопирин-ассоциированный периодический синдром // Клиническаяфармакология и терапия, 2016. – № 25 – С. 82-89.3.Мухин Н.А., Козловская Л.В., Рамеев В.В., Богданова М.В., Моисеев С.В., Симонян А.Х.Факторы риска развития амилоидоза при периодической болезни // Клиническаяфармакология и терапия, 2014. – № 23 – С.

40-44.4.Рамеев В.В., Козловская Л.В., Богданова М.В. Синдром Макла-Уэллса, обусловленныйновой мутацией криопирина: успешное лечение антагонистом интерлейкина-1 //Терапевтический архив, 2012. – № 84 – С. 53-59.5.Mukhin N.A., Kozlovskaya L.V., Bogdanova M.V., Rameev V.V., Moiseev S.V.,Simonyan A.Kh. Predictors of AA amyloidosis in Familial Mediterranean fever // RheumatologyInternational, 2015. – № 35 – P. 1257-1261.Тезисы конференций:1.Богданова М.В., Рамеев В.В., Козловская Л.В., Федоров Е.С., Салугина С.О., Мухин Н.А.СывороточныйкальгранулинС–высокочувствительныйпоказательактивностиаутовоспаления у больных семейными периодическими лихорадками // сборник тезисовVIII Съезда Научного общества нефрологов России / Ассоциация нефрологов России.

–Москва, 2016. – С. 10-11.2.Bogdanova M.V., Rameev V.V., Simonian A.Kh., Kozlovskaya L.V. AA amyloidosis riskfactors in patients with Familial Mediterranean fever. 49-й конгресс ERA-EDTA, май 2012 г.,г. Париж (тезисы и постерный доклад).23СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАВЗАутовоспалительные заболеванияАИЗАутоиммунные заболеванияАНЦААнтитела к цитоплазме нейтрофилаДИДоверительный интервалДНКДезоксирибонуклеиновая кислотаОШОтношение шансовПБПериодическая болезньРАРевматоидный артритСОЭСкорость оседания эритроцитовСПЛСемейные периодические лихорадки«С»-РБ«С»-реактивный белокASDASСОЭИндекс активности анкилозирующего спондилита (ankylosing spondylitisdisease activity score)BVASБирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham vasculitisactivity score)DAS28Индекс активности заболевания, применяемый для оценки активностиревматоидного артрита (disease activity score)ILИнтерлейкин (interleukin)NOMID/CINCAМультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста(neonatal onset multisystemic inflammatory disease)/Нейро-кожно-суставнойсиндром детей (chronic infantile neurological cutaneous and articularsyndrome)TNFФактор некроза опухолей (tumor necrosis factor)TRAPSСемейная периодическая лихорадка, ассоциированная с патологиейрецептора к TNF-α (TNF-α recepror associated periodic syndrome)24АННОТАЦИЯВ работе изучена роль определения уровня сывороточного алармина S100A12 приаутовоспалительных заболеваниях.

Показано, что применяемые традиционные показателивоспаления недостаточно информативны в оценке активности аутовоспаления. Исследованиесывороточного уровня S100A12 позволяет с высокой чувствительностью и специфичностьюопределить активность периодической болезни и других форм семейных периодическихлихорадок, а также выраженность аутовоспаления при заболеваниях со смешанным,аутовоспалительным и аутоиммунным, патогенезом. Уровень S100A12 выше 413 нг/млсвидетельствует об активности аутовоспаления, а выше 762 нг/мл – о преимущественнонейтрофильномегохарактере,чтообосновываетприменениетаргетныхпротивовоспалительных препаратов.

Значительное снижение этого маркера при эффективностилечения позволяет использовать его для мониторирования результатов лечения у больныхаутовоспалительными заболеваниями. Сохранение повышенного уровня S100A12 в процесселечения свидетельствует о недостаточной его эффективности и является основанием дляусиления таргетной терапии.ANNOTATIONWe have analyzed the clinical value of the alarmin S100A12 detection in patients withautoinflammatory diseases.

We found that the traditional acute-phase reactants are not able to beinformative in assessing activity of autoinflammation. The studying of the S100A12 serum levelallows to determine the activity of the Familial Mediterranean fever and other monogenicautoinflammatory syndromes with high sensitivity and specificity and to diagnose the role of theinflammation in the pathogenesis of polygenic autoinflammatory diseases. The S100A12 level above413 ng/ml is indicates the high activity of autoinflammation, the S100A12 level above 762 ng/mlindicates the neutrophilic type of autoinflammation. The S100A12 can be used for monitoring theeffectiveness of treatment of patients with the autoinflammatory diseases. The high levels of theS100A12 indicates the lack of the treatment effectiveness and the need to correct the targeting therapy..