Автореферат (Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях), страница 4

Сывороточный уровень S100A12 в фазу активности и ремиссии ПБ15Таким образом, определение сывороточного уровня алармина S100A12 имеетпреимущество перед исследованием традиционных показателей воспаления в оценкесубклинической активности воспаления.Сохраняющаяся субклиническая активность воспаления при ПБ является основнойпричиной развития и прогрессирования осложнений, в первую очередь, вторичного ААамилоидоза. Несмотря на то, что различий по сывороточному уровню S100A12 междубольными ПБ с амилоидозом и без амилоидоза нами не выявлено (Z=0,41, р=0,68), значениеданного показателя в оценке риска развития и прогрессирования амилоидоза не вызываетсомнений, поскольку изученный белок является чувствительным маркером персистирующеговоспаления, которому согласно многофакторной модели принадлежит ключевая роль впродукции амилоидогенного предшественника АА-амилоида (Obici L.

et al., 2012). Так, среди 9наблюдаемых нами больных ПБ с амилоидозом, имеющих ремиссию заболевания в результателечения колхицином в дозе 1,5-2 мг в сутки, лишь у 3 за последний год отмечаласьстабилизация течения амилоидной нефропатии без прогрессирования, у 6 отмечено нарастаниепротеинурии на 1г/л и более, нередко с формированием нефротического синдрома и/илиусугублением почечной недостаточности. При этом у больных с прогрессирующим течениемамилоидной нефропатии сывороточный уровень S100A12 был значительно выше – 815,35 нг/мл(781,2-1012,0), чем у больных со стабильным течением заболевания – 417,5 нг/мл (292,7-611,1;Z=-2,07, р=0,039).Нами изучена связь изменений сывороточного уровня S100A12 у больных ПБ с ееотдельными клиническими проявлениями: уровень S100A12 не зависел от формы ПБ, т.е.локализации и распространенности полисерозита (Z=-1,93; р=0,053), наличия суставногосиндрома (Z=0,32; р=0,75) и частоты приступов (H=2,17; p=0,34).

В то же время сывороточныйуровень S100A12 был выше (Z=-2,01, р=0,04) у M694V-гомозигот по сравнению с носителямидругих генотипов, что, по-видимому, обусловлено генетической предрасположенностью квысокой активности ПБ у этих больных: вероятность высоко активного течения ПБ угомозиготных носителей мутации M694V увеличивалась более, чем в 15 раз (ОШ=15,71,ДИ 1,4-402,17, χ = 5,62, р = 0,018).Взаимосвязи сывороточного уровня S100A12 с такими традиционными показателямивоспаления, как количество лейкоцитов и тромбоцитов (R=0,20, р=0,23 и R=0,32, р=0,07) невыявлено.

Корреляция сывороточного уровня S100A12 с СОЭ (R=0,45, p=0,0074) и «С»-РБ(R=0,34, p=0,046) была косвенной, сильная корреляция выявлена только с белком острой фазывоспаления – фибриногеном (R=0,67, р=0,023).У больных другими семейными периодическими лихорадками – криопиринопатиями иTRAPS, отмечалась та же тенденция, что и у больных ПБ, – повышение уровня S100A12 в фазу16активности – 471,45 нг/мл (413,14-761,8), и его более низкие показатели в фазу ремиссии –156,65 нг/мл (89,24-254,12; Z=3,12; р=0,00085). Однако, в отличие от ПБ, степень этогоповышения была значительно меньшей (H=35,76977; p=0,00001, рис. 2). Даже в фазуактивности этих форм СПЛ уровень S100A12 был практически таким же, как при ПБ в фазуремиссии.

Выявленные особенности, по-видимому, связаны с тем, что при криопиринопатиях иTRAPS ведущую роль играют клетки моноцитарного ряда, в то время как в основе патогенезаПБ лежит генетически обусловленная дегрануляция нейтрофилов.1400р = 0,0087р > 0,011200S100A12, нг/мл1000р = 0,00085969,3800600471,4389,1400200156,7р = 0,0078р = 0,00000590ПБаПБрСПЛаСПЛрКритерий Краскела-Уоллиса: H=35,76977; p=0,00001Рисунок 2. Сывороточный уровень S100A12 у больных с периодическойболезнью (ПБ) и другими формами семейных периодических лихорадок (СПЛ)в фазу активности (а) и ремиссии (р).Таким образом, исследование уровня S100A12 в крови позволяет не только оценитьактивность воспаления, но и выделить те формы заболеваний, при которых главенствующуюроль играют нейтрофилы, что важно для выбора тактики лечения.Оценка динамики изменения сывороточного уровня S100A12 у 8 эффективно леченныхколхицином больных ПБ и больных другими формами СПЛ после эффективного леченияблокаторами IL-1 показала, что в целом наблюдалось почти четырехкратное снижениесывороточного уровня S100A12 у этих больных – с 771,5 нг/мл (437,9-1120,3) до 199,75 нг/мл(97,8-531,3; Z =2,24, р=0,013).

Однако если у больных криопиринопатиями и TRAPS уровеньS100A12 практически нормализовался, то у больных ПБ полной нормализации S100A12 неотмечено (рис. 3), что, с одной стороны, подтверждает высказанную гипотезу о сохранении17субклинической активности воспаления у больных ПБ, с другой – доказывает значениеопределения сывороточного уровня S100A12 при мониторировании эффективности лечения.1600периодическая болезнькриопиринопатиипериодический синдром,обусловленный патологиейрецептора к TNF-a (TRAPS)1400S100A12, нг/мл120010008006004002000До леченияПосле леченияРисунок 3. Сывороточный уровень S100A12 у больных ПБ и другими формами СПЛ до ипосле лечения.Изменение сывороточного уровня S100А12 у больных аутоиммунными иполигенными аутовоспалительными заболеваниями и их клиническая оценкаСопоставление групп больных аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниямипо уровню S100A12 позволило установить, что при аутоиммунных заболеваниях уровеньS100A12 был значимо ниже как в фазу активности (Z=5,52; р=0,000000058), так и ремиссии(Z=2,53;р=0,01).Такимобразом,уровеньаутовоспаления, может быть использованS100A12,являясьмаркеромактивностив дифференциальной диагностике, указывая напреимущественно аутовоспалительную природу заболевания.Патогенезполигенныхаутовоспалительныхзаболеванийсчитаютсмешанным,поскольку наряду с аутовоспалительными в их развитии принимают участие и аутоиммунныемеханизмы (Sims A.M.

et al., 2004), в связи с чем нам представлялось важным оценитьсывороточный уровень S100A12 у этих больных. Установлено, что он существенно повышалсяу больных в фазу активности заболеваний – 518,28 нг/мл (428,52-649,47), по сравнению с фазойремиссии – 116,02 нг/мл (110,03-139,59; Z=-2,12; р=0,034), причем степень этого повышенияоказалась сопоставимой с группой больных криопиринопатиями и TRAPS (Z=0,71; р=0,48), изначительно выше, чем у больных в фазу активности аутоиммунных заболеваний (Z=2,04;р=0,022) (рис.4).181200р=0,48р=0,022S100A12, нг/мл1000800600471,4518,3400300,32000СПЛСПЛпАВЗАВЗАИЗАИЗКритерий Краскела-Уоллиса: H=19,2821; p=0,0001Рисунок 4.

Сывороточный уровень S100A12 у больных в фазу активности семейныхпериодических лихорадок (СПЛ), полигенных аутовоспалительных (пАВЗ) иаутоиммунных (АИЗ) заболеваний.Таким образом, по характеру изменений сывороточного уровня S100A12 полигенныеаутовоспалительные заболевания ближе к аутовоспалительным, чем к аутоиммуннымзаболеваниям, что меняет традиционный взгляд на эту группу больных: выявление при нихвысокого сывороточного уровня S100A12 – признака аутовоспаления, может быть основаниемдля назначения таргетных противовоспалительных препаратов (ингибиторы IL-1, TNF-α,колхицин).Значение определения сывороточного уровня S100A12 при оценке активностиаутовоспаленияМы использовали значения сывороточного уровня S100A12 (межквартильный размах имедиану) у больных в фазу активности аутовоспалительных (413,14 нг/мл, 450,29 нг/мл и761,8 нг/мл) и аутоиммунных заболеваний (184,60 нг/мл, 300,27 нг/мл и 367,83 нг/мл) дляпостроения характеристической кривой с целью определения критериев дифференциальнойдиагностики между аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниями (рис.

5, а). Анализхарактеристической (ROC-) кривой показал ее значительное удаление от биссектрисы поляграфика и, следовательно, высокую диагностическую эффективность теста. Максимальнаяспецифичность (90%) при приемлемом уровне чувствительности (69%) теста достигается призначении сывороточного уровня S100A12 413 нг/мл; у больных с более высокими его19значениями имеются достаточные основания предполагать наличие преимущественноаутовоспалительногомеханизмазаболеванияиобсуждатьпоказаниякназначениюсоответствующей таргетной терапии.АналогичнаяROC-криваябылапостроенадляпроведениядифференциальнойдиагностики нейтрофильного от других вариантов аутовоспаления. В качестве моделинейтрофильного аутовоспаления мы использовали больных ПБ.

Максимальная специфичностьтеста (98,3%) достигалась при уровне S100A12 762 нг/мл. Несмотря на то, что этот уровеньS100A12 характеризовался достаточно низкой чувствительностью, т.е. при таком значениитеста «пропускалось» значительное число больных с нейтрофильным характером воспаления,при более высоком сывороточном уровне S100A12 – более 762 нг/мл, возможно с высокойвероятностью диагностировать преобладание нейтрофильного воспаления (рис. 5, б).....0,83000,83684130,70,61854500,50,44504130,7Чувствительность ПБЧувствительность АВЗ0,90,60,57627880,49690,30,276211220,31-Специфичностьа0,11-СпецифичностьбРисунок 5.