Автореферат (Клиническое значение определения сывороточного маркера активации нейтрофилов – алармина S100A12 при аутовоспалительных заболеваниях)

На правах рукописиБОГДАНОВАМАРИНА ВЛАДИМИРОВНАКлиническое значение определения сывороточного маркераактивации нейтрофилов – алармина S100A12при аутовоспалительных заболеваниях14.01.04 – внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2016Работа выполнена на кафедре внутренних болезней Факультета фундаментальной медициныФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова».Научный руководитель:доктор медицинских наук, профессор,академик РАНМухин Николай АлексеевичОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой внутренних болезней ИУВ ФГБУ«Национальный медико-хирургический Центр имениН.И.

Пирогова» Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииТюрин Владимир Петровичдоктор медицинских наук, профессор,заведующая кафедрой факультетской терапииим. А.И. Нестерова ФГБОУ ВО«Российский национальный исследовательскиймедицинский университет имени Н.И. Пирогова»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииВедущаяорганизация:ГБУЗМО«МосковскийШостак Надежда Александровнаобластнойнаучно-исследовательскийклинический институт им. М.Ф. Владимирского».Защита состоится «» ____________________ года в _________ часов на заседаниидиссертационного совета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбынародов» (117292, г. Москва, ул.

Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница № 64).C диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбынародов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).Автореферат разослан «__» _____________2016 года.Ученый секретарь диссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Гайрат Калуевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность работыВоспаление относится к одной из наиболее древних, универсальных защитноприспособительных реакций организма в ответ на действие различных повреждающихфакторов (Серов В.В., Пауков В.С., 1995). В последние годы в научной медицинскойлитературе появилось новое понятие – «системные аутовоспалительные заболевания». Этоттермин был введенгенетическиMichael F.

McDermott и соавт. в 1999 г. для описания врожденныхдетерминированныхпатологическихсостояний,характеризующихсяповторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочеки суставов. В отличие от аутоиммунных заболеваний в их развитии основное значение имеютне механизмы специфического иммунитета (как гуморального, так и клеточного, связанного сактивациейТ-лимфоцитов),агенетическидетерминированныереакцииврожденногоиммунитета, центральным звеном которого является нейтрофил (Kastner D.L. et al., 2010).Типичнымипримерамимоногенныхаутовоспалительных заболеванийявляютсясемейные периодические лихорадки (СПЛ): периодическая болезнь (ПБ), а также ряд другихменее распространенных заболеваний – криопиринопатии (семейная холодовая крапивница,синдромМакла-Уэллса,мультисистемноевоспалительноезаболеваниенеонатальноговозраста/нейро-кожно-суставной синдром детей (NOMID/CINCA)), семейная периодическаялихорадка,ассоциированнаяспатологиейрецепторакTNF-α(TRAPS)игипериммуноглобулинемия D (Рамеев В.В.

и соавт., 2008; Кузьмина Н.Н. и соавт., 2009;Almeida de J. A. et al., 2013). Ведущая роль реакций врожденного иммунитета в патогенезеСПЛ, в частности генетически детерминированной дегрануляции нейтрофилов в развитииприступа ПБ, доказана в работах отечественных авторов (Козловская Л.В., 1974; Кочубей Л.Н.,1980). Показано, что аутовоспаление занимает важное место и в патогенезе многофакторныхполигенных заболеваний – подагры, болезни Крона, болезни Бехчета, болезни Бехтерева,ювенильного идиопатического артрита, синдрома Стилла взрослых и др.

(Cantarini L. et. al.,2012).К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие об участии реакцийаутовоспаления также в патогенезе признанных аутоиммунных заболеваний (Lamkanfi M. et al.,2011). Одним из путей сопряжения аутовоспаления и аутоиммунитета при них является процессформирования внеклеточных нейтрофильных ловушек (нетоз) – недавно открытый типклеточной гибели с участием нейтрофилов. Высвобождаемые в ходе нетоза аутоантигенынейтрофилазахватываютсяантиген-презентирующимиклеткамиипредставляютсяаутореактивным В-лимфоцитам, что ведет к продукции аутоантител и иммунных комплексов(Dwivedi N.

et al., 2012).4В связи с основополагающим общебиологическим значением аутовоспаления, еговыявление с определением степени активности чрезвычайно важно в клинической практике,поскольку позволяетсвоевременноопределитьтактику антивоспалительнойтерапии,предотвратить или затормозить прогрессирование болезни и развитие осложнений, средикоторых возможны такие прогностически неблагоприятные как вторичный АА-амилоидоз(Мухин Н.А., 1980; Виноградова О.М., 1973).Традиционные показатели воспаления – лейкоцитоз, повышение скорости оседанияэритроцитов (СОЭ), сывороточного уровня «С»-реактивного белка («С»-РБ) и фибриногена,применяются для определения активности воспаления в целом (Breda L.

et al., 2010). В то жевремя с целью оценки аутовоспаления в последние годы стали изучаться другие, болееспецифичные маркеры, среди которых особое значение придают белкам из семействааларминов, участвующим в реакциях нейтрофильного аутовоспаления (Kang J.H. et al, 2015).Среди аларминов белок S100A12, известный также под названием кальгранулина С,экспрессируемый активированными гранулоцитами, обладает сходными с провоспалительнымицитокинами функциями и может иметь практическое значение как биомаркер активностинейтрофильного воспаления при мониторировании течения моногенных (ПБ и другие СПЛ) иполигенных (болезни Бехтерева, Бехчета и Крона и др.) аутовоспалительных заболеваний(Kessel C.

et al., 2013).Цель исследованияОпределить значение сывороточного уровня алармина S100A12 в диагностикеаутовоспалительных заболеваний, оценке их активности и мониторировании результатовлечения.Задачи исследованияУ больных аутовоспалительными заболеваниями – моногенными (периодическаяболезнь, криопиринопатии – синдром Макла-Уэллса и NOMID/CINCA, TRAPS) и полигенными(болезнь Бехтерева, Бехчета, подагра и интерстициальная болезнь легких), в сравнении сбольнымиаутоиммуннымизаболеваниями(ревматоидныйартрит(РА)иАНЦА-ассоциированные васкулиты):1.Определитьзначение традиционных показателейвоспаления(лейкоцитоз,повышение СОЭ, сывороточного уровня «С»-РБ и фибриногена) в оценке активностизаболеваний.2.Изучить характер изменения сывороточного уровня алармина S100A12 в фазуактивности и ремиссии заболеваний, а также взаимосвязь установленных изменений склиническими и традиционными лабораторными показателями активности воспаления.53.Выявить нозологические особенности изменения сывороточного уровня аларминаS100A12примоногенных,полигенныхаутовоспалительныхиаутоиммунныхзаболеваниях.4.На основании изученных клинико-лабораторных сопоставлений с использованиемметодапостроенияхарактеристическихкривыхразработатькритериидифференциальной диагностики и оценки активности аутовоспалительных заболеваний.5.Установить возможность использования определения сывороточного уровня белкаS100A12 в оценке эффективности лечения на примере больных моногеннымиаутовоспалительными заболеваниями.Научная новизнаВпервые изучено значение изменений сывороточного уровня алармина S100A12 дляоценки активности нейтрофильного аутовоспаления у больных моно- и полигеннымиаутовоспалительными заболеваниями в сравнении с аутоиммунными.

Установлено, чтоповышение сывороточного уровня S100A12 является более чувствительным маркеромнейтрофильного аутовоспаления, чем традиционные показатели воспаления (лейкоцитоз,повышение СОЭ, «С»-РБ и фибриногена). Высокий уровень этого маркера подтверждаетпреимущественно аутовоспалительный механизм заболевания, что позволяет использоватьданный тест при проведении дифференциального диагноза между аутовоспалительными иаутоиммунными заболеваниями.Убольных аутовоспалительнымизаболеваниямиперсистированиеповышенногосывороточного уровня S100A12 свидетельствует о сохраняющейся активности аутовоспалениядаже в отсутствии его клинических эквивалентов.

В связи с этим изучение динамики изменениясывороточного уровня S100A12 в процессе лечения имеет преимущество перед традиционнымипоказателями воспаления, поскольку дает возможность более точно оценивать эффективностьтерапии и степень подавления нейтрофильного аутовоспаления.Практическая значимостьСывороточный уровень S100A12 является высоко информативным дифференциальнодиагностическим биомаркером аутовоспаления, позволяет установить его значение в патогенезезаболеваний в каждом конкретном случае и определить тактику лечения.

Так, повышениеуровня S100A12 более 413 нг/мл с чувствительностью 69% и специфичностью 90%свидетельствует о ведущей роли аутовоспаления в патогенезе оцениваемого заболевания, чтоявляется показанием к назначению препаратов с антинейтрофильным действием (ингибиторыTNF-α, IL-1, колхицин).6СнижениесывороточногоаутовоспалительнымиуровнязаболеваниямивS100A12результатеубольныхлечениямоногеннымисвидетельствуетобегоэффективности. В то же время для обеспечения более полного контроля над аутовоспалением ипредупреждения развития осложнений необходимо достижение нормализации уровня S100A12всыворотке.Выявлениеповышенногоуровняэтогомаркераявляетсяпризнакомсохраняющейся активности заболевания даже при отсутствии клинических симптомов(субклиническое течение воспаления) и показанием для продолжения/усиления таргетнойтерапии.Основные положения, выносимые на защиту1.Убольныхмоногенными(периодическаяболезнь,синдромМакла-Уэллса,NOMID/CINCA и TRAPS) и полигенными (болезнь Бехтерева, Бехчета, подагра иинтерстициальная болезнь легких) аутовоспалительными заболеваниями традиционныепоказателивоспаления(лейкоцитоз,тромбоцитоз,повышениеСОЭ,«С»-РБ,фибриногена) недостаточно информативны в оценке активности нейтрофильногоаутовоспаления.2.Сывороточный уровень алармина S100A12 – цитокиноподобного белкового продуктаактивации нейтрофилов, является чувствительным и специфичным биомаркеромнейтрофильного аутовоспаления, имеющим преимущество перед традиционнымипоказателями воспаления.3.Исследование сывороточного уровня алармина S100A12 имеет значение при проведениидифференциальногозаболеваниями,диагнозаа такжедлямеждуаутовоспалительнымиобоснованияиаутоиммуннымилечения препаратамис таргетнымантинейтрофильным действием, позволяет мониторировать эффективность лечения иоценивать остаточную субклиническую активность аутовоспалительных заболеваний.Апробация работыАпробация диссертационной работы состоялась 23 июня 2016 г.

на совместномзаседании кафедры внутренних болезней Факультета фундаментальной медицины МГУ имениМ.В. Ломоносова, кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медикопрофилактическогофакультетапрофессиональногообразованияикафедрыПервогонефрологииМГМУим.игемодиализаИнститутаИ.М.Сеченова.Результатыдиссертационной работы были доложены на VIII съезде Научного общества нефрологов России(ноябрь 2015 г.), 14-м Европейском конгрессе терапевтов (октябрь 2015 г.), 49-м конгрессеERA-EDTA (май 2012 г.).7Личный вклад автораВклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования отпостановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов внаучных публикациях и их внедрения в практику.Внедрение в практикуРезультатыисследованияиспользуютсявработенефрологическогоиревматологического отделений Университетской клинической больницы № 3 Первого МГМУим.