Диссертация (Секреторная азооспермия диагностические и прогностические критерии), страница 6

Если менее 10% канальцев содержатвытянутыесперматиды, тодиагностируют выраженную атрофию яичка.Подобные наблюдения представляют особую сложность при планируемойаспирации сперматозоидов из яичка и интрацитоплазматической инъекциисперматозоидов в протоколе ЭКО [38].Следует отметить, что биопсию считают инвазивным методом диагностики,который может приводить к рубцовому процессу в органах мошонки и излишнейтравматизации яичек [3]. Не секрет, что получить образцы тестикулярной тканисложнее, чем взять кровь для исследования. В связи с этим возникла потребностьв поиске биомаркеров сперматогенеза в венозной крови.

Ранее таким маркеромбылФСГ,ноонзависитотфункциигипоталамуса,поэтомунужендополнительный маркер для определения фертильности или определения вида истепени инфертильности у мужчин [112].В связи с полиэтиологичностью форм мужского бесплодия назреланеобходимость выявления универсальных маркеров, измерение уровня которыхпозволялобыфертильности,определитьоценитьтактикупрогнозиведенияпациентовперспективностьслечения.нарушениемУказанноеобстоятельство обусловлено тем, что в настоящее время расширены показания кприменению ВРТ в лечении пациентов с наиболее тяжелыми факторами мужскогобесплодия. В качестве одного из таких маркеров, позволяющих судить оморфофункциональном состоянии паренхимы яичка, может быть использованингибин — гормон, состоящий из 2 субъединиц А и В [121, 152].

Именноингибин В можно использовать в качестве такого маркера.301.4 Основные принципы регуляции в гонад-гипофизарной системеу мужчин и женщинИмея общие принципы построения и регуляции гипоталамо-гипофизарнойгонадной оси как у мужчин, так и у женщин, можно предположить о значительномсходстве в подходах диагностики и лечения бесплодия как у мужчин, так и уженщин [37, 49]. Анализируя современную специальную литературу в областиакушерства и гинекологии, нами отмечены следующие факты:- у женщин гормон ингибин В синтезируется в фолликулах;- во время беременности основным продуцирующим органом ингибина Аявляется плацента;- если ингибин А обнаруживают в основном у женщин (функция его умужчин неизвестна), то главной формой циркулирующего в крови ингибина умужчин является ингибин В [37, 108].В клинической практике используют только диагностические наборы длявыявления в сыворотке крови димерных форм ингибина А и В, так как толькодимерные формы ингибина биологически активны.

Ингибин селективноингибирует высвобождение ФСГ из передней доли гипофиза и обладаетпаракринным свойством в гонадах. Уровень ингибина А остается низким в началефолликулярной фазы, затем начинает повышаться к концу этой фазы, достигаямаксимума в середине лютеиновой фазы. Уровни эстрадиола и ингибина А оченьсильно коррелируют друг с другом в течение лютеиновой фазы (с 14-го дня по 2-йдень менструального цикла). Приблизительно через неделюс моментаобразования желтого тела начинается его обратное развитие, при этомсекретируется меньше эстрадиола, прогестерона и ингибина А. Падение уровняингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию ФСГ. Вответ на повышение уровня ФСГ окончательно формируется пул антральныхфолликулов, из которых в дальнейшем разовьётся доминантный фолликул.

Уженщин по мере старения снижается концентрация ингибинов А и В. Когда число31созревающих фолликулов в яичниках становится ниже определенного порога,снижается концентрация ингибина, что способствует повышению уровня ФСГ.Были изучены уровни базального ингибина В и АМГ у женщин напротяжении 5 лет до начала менопаузы. Выявлено, что очень низкие уровни обоихгормонов – достоверные маркеры, свидетельствующие о периоде наступленияпоследнейменструации.ПричемАМГявляетсянаиболеедостовернымпоказателем [19].За последние 2 года в процедурах ЭКО для оценки овариального резервастали использовать и новый маркер — ингибин В. Овариальный резерв —способность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами достаточнымчислом зрелых яйцеклеток, пригодных для оплодотворения в процедуре ЭКО.Концентрация ингибина В, измеренная на 3-й день цикла, прогнозирует ответяичников на стимуляцию гонадотропинами в циклах ЭКО.

У женщин сосниженным уровень ингибина В необходимо увеличивать дозу гонадотропинов впрограмме стимуляции суперовуляции. При этом меньше число не толькополучаемых ооцитов, но и число переносимых эмбрионов на цикл, а такжеменьше частота наступления беременности, но в 11 раз выше частотапреждевременных выкидышей по сравнению с женщинами, у которых ингибин Вбыл в норме. Измерение ингибина В позволяет напрямую более точно оценитьовариальную функцию, чем ФСГ. Ингибин В является основным показателемEFORT-теста (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) — теста на функциональныйрезерв яичников [29].Другим маркёром овариального резерва у женщин репродуктивного периодаи тестикулярной функции в препубертате у мужчин является АМГ [29, 119].АМГ — представитель семейства трансформирующих факторов роста,участвующих в процессах роста и дифференцировки тканей [119].У мужчин АМГ продуцируется в семенных канальцах клетками Сертоли.

Впериод эмбрионального развития АМГ необходим наряду с Т для нормальногоформирования внутренних репродуктивных органов: он вызывает редукцию умужского эмбриона мюллеровых протоков (зачатки женского репродуктивного32тракта). Секреция АМГ у мужчин начинается в период эмбриогенеза ипродолжается на протяжении всей жизни. В норме АМГ конститутивно повышенв сыворотке мужчин в препубертатном периоде.

Концентрация АМГ падает впериод пубертата, далее у взрослых мужчин АМГ поддерживается наотносительно низком уровне в течение жизни. После периода новорожденностиконцентрация АМГ у мужчин обратно пропорциональна концентрации Т [151].Андрогены и развивающиеся сперматоциты ингибируют секрецию АМГ. Вотсутствие андрогенов и герминативных клеток (или при резистентности кандрогенам) проявляются эффекты ФСГ, усиливающие экспрессию АМГ.Исследования АМГ могут быть эффективны при дифференциальной диагностикеинтерсексуальных расстройств, диагностике преждевременного пубертата (АМГпонижен относительно возраста) или, напротив, при отсроченном половомразвитии (АМГ повышен относительно возраста) и оценке тестикулярнойфункции.

В детстве АМГ может быть реальным маркёром наличия тестикулярнойткани в условиях, когда концентрация Т очень низка [151].У женщин АМГ продуцируют гранулёзные клетки яичников [150]. УровеньАМГу женщин до пубертата вотличие от мужчиннизкий(почтинеопределяемый), во время пубертата он растёт, затем поддерживается наотносительно низком уровне, плавно снижаясь до менопаузы, во время которойпадает опять до неопределимых величин. Установлено, что экспрессия АМГначинаетсявгранулёзныхклеткахпервичныхфолликуловпослеихдифференцировки из прегранулёзных клеток примордиальных фолликулов,максимальна в гранулёзных клетках преантральных и малых антральныхфолликулов и далее постепенно снижается на последующих стадиях развитияфолликулов, практически теряясь при размере фолликулов более 8 мм.

АМГ неэкспрессируется во время финальных ФСГ-зависимых стадий роста фолликула.Полагают, что изменения экспрессии АМГ играют важную роль в механизмахрекрутирования и селекции фолликулов, поскольку в отсутствие АМГ фолликулыболее чувствительны к ФСГ. В ряде исследований подтверждено, что АМГявляется количественным маркёром овариального резерва и его можно33использовать при ВРТ в комплексе обследований для оценки овариальногорезерваипрогнозированияответаяичниковнастимуляциюовуляции.Установлено, что исследование АМГ имеет большую предсказуемую значимость,чемдругиетесты(ФСГ,ингибинВ,эстрадиол),особенноотмечаютотрицательную предсказательную значимость данного теста. Интерес к этомупоказателюобусловлентакжетем,чтоАМГ,неконтролируемыйгонадотропинами, отражает только популяцию фолликулов.

Он не вовлечен вклассическую петлю обратной связи (в отличие от ФСГ, эстрадиола иингибина В), не зависит от цикла и действует не как системный, а скорее, какпаракринный фактор регуляции [82]. Уровень АМГ повышен при синдромеполикистозных яичников, что указывает на потенциальную важность этого теста влабораторной диагностике данной патологии. Еще одна область возможногоприменения АМГ — выявление гранулёзоклеточных опухолей яичников, приналичии которых уровень АМГ существенно повышается [150].У мужчин ингибин В вырабатывается в семенных канальцах яичек (клеткиСертоли). Еще в 1932 г. R.