Диссертация (Секреторная азооспермия диагностические и прогностические критерии)

Федеpальнoе гocудаpcтвеннoе автoнoмнoе oбpазoвательнoе учpеждениевыcшегooбpазoвания«Рoccийcкийуниверситетдpужбынаpoдoв»Министерства образования и науки Российской ФедерацииНа правах рукописиМосквичев Дмитрий ВикторовичСекреторная азооспермия: диагностические и прогностические критерии14.01.23 — урологияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорЗ.А.

КадыровМосква — 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 3ГЛАВА 1. СЕКРЕТОРНАЯ АЗООСПЕРМИЯ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ........................................................................ 191.1 Бесплодие у мужчин как медико-социальная проблема...................................... 191.2 Классификация, этиология, патогенез секреторной азооспермии ..................... 221.3 Диагностика и лечение пациентов с секреторной азооспермии ........................ 251.4 Основные принципы регуляции в гонад-гипофизарной системе у мужчини женщин ........................................................................................................................

301.5 Современное прогнозирование эффективности лечения пациентовс азооспермией............................................................................................................... 35ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С СЕКРЕТОРНОЙАЗООСПЕРМИЕЙ ........................................................................................................ 422.1 Клиническая характеристика пациентов .............................................................. 422.2 Результаты инструментальных методов исследования ....................................... 452.3 Морфологическая оценка ткани яичка у пациентов с секреторнойазооспермией .................................................................................................................

482.4 Результаты лабораторных методов исследования ................................................ 512.5 Клинические примеры ............................................................................................ 59ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................................................ 68ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................................. 76Выводы ........................................................................................................................... 84Практические рекомендации ........................................................................................

85СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ........................................................................................... 86СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................. 873ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследования. Бесплодие в браке является важноймедико-социальной проблемой, что объясняет повышенное внимание многихисследователей к проблеме репродуктивного здоровья населения детородноговозраста [7, 15, 16, 51, 74, 134, 139, 157]. Каждая восьмая пара испытываеттрудности при зачатии первого ребенка, каждая шестая — при попытке зачатьвторого и последующих детей [19, 57, 128, 133]. За последние годы в Россиизафиксировано прогрессирующее увеличение случаев мужского бесплодия: на100 тыс.

взрослого мужского населения 44,1 мужчины в 2002 г. и 62,8 — в 2008 г.[2]. Одной из наиболее сложных для лечения форм мужского бесплодия являетсяазооспермия. Азооспермию определяют как полное отсутствие сперматозоидов иклеток сперматогенеза в эякуляте. Азооспермию в зависимости от характера ипричины нарушения сперматогенеза разделяют на обструктивную (экскреторную)(ОА) и необструктивную (секреторную) (НОА) [133].

При мужском бесплодииазооспермию обнаруживаютв10–15%случаев;доляобструктивнойинеобструктивной форм составляет около 40 и 60%, соответственно [1, 60, 133].Дифференциальная диагностика ОА и НОА — важный этап. ОА, возникающую врезультате вторичной обструкции мужского репродуктивного тракта, определяютнаоснованиикомплексногоизученияанамнеза,физикальныхметодов,лабораторных диагностических тестов, а также генетических и лучевых методовисследования. НОА, которая развивается на фоне первичного или вторичногоповрежденияпаренхимыяичек,дифференцируютотОА,опираясьнаклинические признаки: консистенцию и объем яичка, уровень гормонов, а такжегенетические исследования (кариотип, наличие микроделеций в Y–хромосоме).Лечение ОА предусматривает хирургическое восстановление проходимостисемявыносящего тракта, либо выполнение различных методик экстракциисперматозоидов из придатка яичка или тестикулярной ткани [133].

При НОАпроводят лечение гипогонадотропного или нормогонадотропного гипогонадизмаили выполняют экстракцию сперматозоидов из тестикулярной ткани, в случае4гипергонадотропного гипогонадизма все лечебные мероприятия сводятся кподготовкеитестикулярнойсобственновыполнениюткани,последующимсэкстракциисперматозоидовиспользованиемизполученногобиологического материала в программах вспомогательный репродуктивныхтехнологий. При неэффективности лечебных мероприятий с целью преодолениябесплодия в паре предлагают программы вспомогательных технологий сиспользованием донорских сперматозоидов [3, 88].При азооспермии единственным достоверным методом диагностикиостается биопсия яичка, которая позволяет не только дифференцироватьсекреторную и экскреторную формы бесплодия, но и определить степеньнарушения сперматогенеза, исходя из гистологической картины биоптата [32, 89].Кроме того, при олигоастенозооспермии у больных также возможна тяжелаястепень нарушения сперматогенеза, связанная с органическими изменениями впаренхиме яичка [46, 118].Степень разработанности темы.

Несмотря на информативность, методтестикулярной биопсии имеет такой существенный недостаток, как инвазивность[38]. В настоящее время ведется поиск эффективных, неинвазивных способовдиагностики и лечения различный форм мужского бесплодия. Лютеинизирующий(ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны, так называемые биомаркерысперматогенеза, определяемые в сыворотке крови, отражают функциональноесостояние гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси. Уровень именноэтихгонадотропных гормонов в настоящее время используют для оценки нарушенийсперматогенеза, выбора метода лечения и его прогноза [15, 23, 26, 53, 130].

До сихпор в России не проводились масштабные исследования по определению чёткихклинико-диагностических и прогностических критериев мужского бесплодия, всеещенесуществуетчеткогоалгоритмамероприятийпопреодолениюинфертильности, в том числе у пациентов с различными формами азооспермии.Если ФСГ и ЛГ рассматривают как косвенные маркеры нарушениясперматогенеза, то ингибин В можно рассматривать как прямой предикторсохранности сперматогенного эпителия [152].5По данным Belva F., Roelans M., De Schepper J. (2017), концентрацияингибина В у больных с нарушенным сперматогенезом ниже, чем у фертильныхмужчин.Достовернаяположительнаякорреляциямеждуколичествомсперматозоидов в эякуляте и уровнем ингибина В подтверждена в исследованииManzoor S.M.

и соавт. [142]. Некоторые авторы используют уровень ингибина Вкак фактор прогноза эффективности получения сперматозоидов с помощьючрескожной аспирации [96].Таким образом, определение ингибина В, а также его вклад в оценкуэффективности терапии и прогноза лечения, становится важным этапом и ценнымметодом диагностики мужского бесплодия. Однако, в тоже время опубликованныесведения касательно данной проблематики неоднозначны и указывают нанедостаточно изученную роль ингибина В у пациентов с бесплодием. Вместе стем нет сомнений, что назрела острая необходимость по созданию чёткихстандартов,позволяющихперсонифицировано,быстроиэффективнопреодолевать различные формы мужского бесплодия.

Всё выше указанноеобозначилоактуальность проблемы и определиловыбор темы настоящегоисследования.Цель исследования: повышение информативности, диагностики, прогнозаи эффективности лечения бесплодия у мужчин с секреторной азооспермией.Задачи исследования:1. Оценить взаимосвязь ультразвуковых показателей объема яичка,структурных параметров и гемодинамики в тестикулярной ткани у пациентов ссекреторной азооспермией, с сохраненным и блокированным сперматогенезом (поданным биопсии яичка).2. Выявить диагностическую ценность показателей гормонального профиляу пациентов с сохранённым и блокированным сперматогенезом по результатамтестикулярной биопсии.3. Определить критерии эффективности тестикулярной биопсии у пациентовс секреторной азооспермией.64. Разработать и обосновать алгоритм ведения пациентов с секреторнойазооспермией и оценить его эффективность.Научная новизна.

На основании комплексной интегральной оценкинарушений кровотока в тестикулярной ткани и уровня гормонов разработанановая научная идея, существенно обогащающая концепцию преодолениямужского бесплодия. Расширены границы применимости показателей ингибина Вв сыворотке крови у пациентов с секреторной азооспермией. Впервые данопонятие«тестикулярногорезерва»,определеныдиагностическиеипрогностические критерии у пациентов страдающих секреторной азооспермией.Теоретическая и практическая значимость. Обоснована недостаточнаяэффективность комплекса методов диагностики необструктивной азооспермии.Расширеныпредставленияопатогенезесекреторнойазооспермии.Показано, что у пациентов с азооспермией и отсутствием сперматозоидов поданным биопсии яичка уровень ингибина В в сыворотке крови достоверно ниже(88,4±7,8 пг/мл), чем при сохранном сперматогенезе (196,2±11,2 пг/мл, р<0,01), асредний уровень ФСГ в сыворотке крови соответственно на 27,7% выше.Установлена взаимосвязь между уровнями ингибина В и антимюллерова гормона(АМГ).

У больных с низким уровнем ингибина В (88,4±7,8 пг/мл) уровеньантимюллерова гормона (АМГ) ниже нормы (3,2±1,4 нг/мл), а при высоком уровнеингибина В (195,4±11,2 пг/мл) уровень АМГ в пределах нормы (7,8±1,5нг/мл)(р<0,05).Практическому здравоохранению предложен модифицированный алгоритмцеленаправленногообследованияилеченияпациентовссекреторнойазооспермией, включающий определение сохранности тестикулярного резерва,которыйпозволяетскорректироватьмедикаментознуюпредоперационнуюподготовку, сократить количество необоснованных биопсий яичка и срокипреодоления мужского бесплодия.Внедрение предложенного алгоритма персонифицированного веденияпациентов с секреторной азооспермией в клиническую практику позволяетувеличить количество эффективных биопсий в 2 раза, а также своевременно7рекомендовать пациентам донорские программы ВРТ в тех случаях, где всеметоды лечения ожидаемо бесперспективны.Методология и методы исследования.

Диссертационная работа выполненана кафедре эндоскопической урологии факультета повышения квалификациимедицинскихработниковгосударственногоавтономногоМедицинскогоинститутаобразовательногофедеральногоучреждениявысшегообразования «Российский университет дружбы народов», расположенной на базахФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» МЗ РФ (директор – член-корр. РАНЛядов К.В.) и ГБУЗ г. Москвы «ГКБ имени С.И.