Диссертация (Эффекты гиперэкспрессии гена белка предшественника амилоида в нервных клетках дрозофилы и поиск антиамилоидогенных соединений), страница 5

Препарат улучшал когнитивные функции, стабилизировал психическоесостояние пациентов. В долгосрочной перспективе препарат замедлял развитиесимптомов и поддерживал когнитивные функции больных. В то же время былозамечено повышение смертности у пациентов, принимавших препарат. Этосвязывают с тем, что препарат может вызывать брадикардию, а в редких случаях атривентрикулярную блокаду [Wilcock et al., 2000; Hernandez et al., 2009].5)Мемантин (Memantine)перспективныхсредствдля– одно из наиболее современных илеченияБА.Основнымвозбуждающимнейротрансмиттером в мозге человека является глютамат.

Глютаматэргическаягиперстимуляция может приводить к повреждению нейрона, а в дальнейшем и кнейродегенерации. Глютамат стимулирует ряд постсинаптических рецепторов,включающих рецепторы NMDA. Было показано участие этих рецепторов вразвитии деменции и патологии БА. Мемантин – антагонист NMDA-рецепторов итем самым может предотвращать гиперстимуляцию нейронов, а значит инейродегенерацию. Было показано, что у пациентов, принимавших мемантин,наблюдалось значительное замедление развития заболевания, улучшение памятии мышления по сравнению с контрольной группой, принимавшей плацебо, такжеулучшался общий прогноз заболевания [Howard et al., 2012; Reisberg et al., 2003].Помимо поиска препаратов, направленных на улучшение когнитивногосостояния пациентов, ведутся активные исследования лекарственных средств,препятствующих развитию первичных нейродегенеративных изменений.

В связи с30неполнымпониманиеммолекулярныхосновБА,текущиеразработкиограничиваются двумя стратегиями:1)поискпрепаратов,препятствующихобразованиюамилоидныхотложений в мозге пациентов. Данная стратегия включает в себя предотвращениеобразования Аβ, препятствование его агрегации, а также усиление клиренса.2)предотвращение агрегациитау-протеина или разрушение ужеобразовавшихся фибрилл.Наиболее прямым и перспективным подходом в антиамилоидогенной терапиидолгое время считался поиск соединений, которые могли бы ингибироватьпротеолитический процессинг АРР, в который вовлечены три мембранныепротеазы, получившие название α-, β- и γ-секретазы. Так как в генерации Аβнепосредственно участвуют β- и γ-секретазы, большинство исследовательскихгрупп было сконцентрировано на поиске нетоксических ингибиторов именно этихсекретаз [Leung et al., 2000; Huang et al., 2008; Choi et al., 2008; Shimmyo et al., 2008;Laras et al., 2009].

Таренфлурбил (tarenflurbil, MPC-7869; Myriad Pharmaceuticals;FlurizanTM) представляет собой R-оптический изомер флубипрофена (flurbiprofen).Он модулирует действие γ-секретазы, сдвигая расщепление АРР в сторонуобразования более коротких нетоксичных фрагментов [Beher et al. 2004].Таренфлурбил не был токсичен для желудочно-кишечного тракта [Townsend andPratico, 2005] и у мышей снижал образование амилоидных бляшек и предотвращалухудшение обучения и поведения [Kukar et al. 2007]. Однако, несмотря на то, чтотеренфлурбил снижал уровень Аβ42 в плазме и спинномозговой жидкости уздоровых людей, его клинический эффект у пациентов с умеренной БА не былобнаружен во время проведения III фазы исследований [Xia et al., 2012].

Низкаяактивность препарата и его ограниченная способность проходить черезгематоэнцефалический барьер привели к прекращению дальнейших исследований.Другой γ-ингибитор семагацестат (semagacestat, LY450139, компания Eli Lilly)заметно снижал когнитивные навыки у пациентов, в сравнении с пациентами,принимающими плацебо, несмотря на наблюдаемое снижение уровня Аβ в плазмеи спинномозговой жидкости [Henley et al., 2009; Eli Lilly and Company, 2010].31Существуют вполне обоснованные сомнения в том, что реальные терапевтическиеингибиторы γ-секретазы вообще могут быть когда-либо созданы. Это объясняетсятем, что помимо АРР идентифицированы и другие субстраты γ-секретазы,ингибирование процессинга которых может приводить как к необратимымэмбриональным дефектам, так и к выраженному токсическому действию.

В ихчисло входят Notch1-рецептор, Delta 1-протеин, рецептор ERBB4 и другиеклеточные белки [De Strooper, 2003]. Более того, оказалось, что продукция Аβявляется важным фактором для функционирования и жизнедеятельности нейронов[Plant et al., 2003]. Возможно, именно в силу этого обстоятельства до сих пор нетникаких подтвержденных данных об успешных клинических испытанияхингибиторов β- и γ-секретаз [alzforum.org].Стимуляцияα-секретазыявляетсяещеоднимспособомуменьшитьобразование Аβ. В результате разрезания АРР α-секретазой между 16 и 17аминокислотными остатками последовательности Aβ образуется фрагмент sAPPα,который, как полагают, обладает нейрозащитными функциями [Müller, Zheng,2012]. В экспериментах in vitro этазолат (Etazolate, EHT 0202, ExonHit Therapeutics)усиливал образование sAPPα и показал нейрозащитный эффект от Аβ42 [Marcade etal., 2008]. Клинические исследования в фазе I и II, проведенные на здоровыхдобровольцах и больных БА показали эффективность препарата в отношениикогнитивных функций и поведения больных БА, а также увеличение sAPPα в крови[alzforum.org].Блокирование агрегации Аβ основано на применении соединений, которыемогут ингибировать как полимеризацию Аβ, так и взаимодействие промежуточныхамилоидных структур.

В экспериментах in vitro описано значительное количествотаких соединений, но в экспериментах in vivo их антиамилоидогенный эффект былкрайне незначителен, в следствие быстрого распада в крови или невозможностипроникнуть через гематоэнцефалический барьер [Hardy, 2002]. Тем не менее, поискэтих соединений продолжается. Наиболее изученными агентами этого классаявляются трамипросат (tramiprosate, AlzhemedTM, Neurochem Inc.) и миметикигликозаминогликанов (glycosaminoglycan (GAG) mimetic, Neurochem Incorporated).32Гликозаминогликаны связываются с растворимым Аβ, активируя образованиефибрилл и амилоидных отложений.

Миметики гликозаминогликанов, конкурируяза сайты связывания, блокируют образование фибрилл и уменьшают уровеньрастворимого Аβ [Gervias et al., 2001]. Несмотря на хорошую переносимостьтрамипросата клинические исследования (фаза II и III), проведенные в разныхстранах не выявили изменения когнитивных функций у пациентов, егопринимавших [Aisen et al., 2006]. Испытания хелатов цинка, меди и железа,проведенной на трансгенных мышах показало улучшение когнитивных функцийживотных, однако подобный эффект не наблюдался у больных БА с раннейстадией заболевания при проведении стадии II клинических исследований,несмотря на дозозависимое снижение концентрации Аβ в спинномозговойжидкости по сравнению с группой, принимающей плацебо [Lannfelt, L. et al., 2008].Способность стабилизировать агрегацию олигомеров Аβ и ингибировать еготоксичность была показана для сцилло-инозитола (scyllo-inositol) [Townsend et al.,2006].

Клиническое исследование (фаза II) сцилло-инозитола (ELND005, AZD-103)с участием пациентов с мягкой и умеренной деменцией не выявило клиническогоэффекта и было прекращено в связи с внезапной смертью пацинетов иинфекционными заболеваниями [Salloway, et al., 2011].Антиамилоидогенная иммунотерапия для БА привлекла большое вниманиепосле сообщения о снижении содержания амилоидных отложений в мозге АРРтрансгенных мышей после их вакцинации агрегированным Аβ [Schenk et al., 1999].Аналогичный эффект был отмечен и при пассивной иммунизации животныхантителами к Аβ [Gelinas et al., 2004].

Три возможных механизма были предложеныдля объяснения эффекта Аβ-антител: 1) активация микроглиальных клеток ипоследующий фагоцитоз Аβ; 2) прямая дезагрегация амилоидных бляшекантителами; 3) разрушение антителами циркулирующего растворимого Аβ [Citron,2004].БольшинствоантиамилоидогенныйисследователейэффектсклоняютсяантителамикАβктому,связанчтососновнойактивациеймикроглиальных клеток [Gelinas et al., 2004].

К сожалению, клиническиеиспытания (фаза II) с антителами к Аβ AN1792, проводимые компаниями «Elan» и33«Wyeth», были приостановлены ввиду развития у 6% пациентов симптомовменингоэнцефалита [Gilman et al., 2005]. Кроме того, анализ мозга, проведенныйpost mortem, показал снижение отложения Аβ, что указывает на удалениеамилоидных бляшек, но при этом не наблюдалось позитивного эффекта насинаптическую плотность и улучшения когнитивных способностей, по сравнениюс группой, принимающей плацебо [Boche et al., 2010]. Таким образом, основываясьна результатах этого анализа, можно предположить, что удаление Аβ не являетсядостаточным условием для восстановления когнитивных нарушений [Boche et al.,2010]. Несмотря на неудачу первых клинических испытаний многие научныецентры и фармацевтические компании продолжают работы по созданию новых Аβвакцин.

Бапинеузумаб (Bapineuzumab) – моноклональное антитело, котороесвязывается как с растворимым, так и с фибриллярным Аβ и снижает уровень Аβ вмозге трансгенных мышей [Bard, et al., 2000]. Однако, наблюдаемое в ходе фазы IIснижение на 30% отложений кортикального фибриллярного Аβ не приводило кулучшению когнитивных функций [Blennow, K. et al., 2012]. Более того, быливыявлены тяжелые побочные эффекты от приема препарата. С 2012 годабапинеузумаб снят с клинических испытаний [Business Wire, 2012].Внутривенный иммуноглобулин IVIG – это смесь антител, полученных изплазмы здоровых доноров. Препарат обладает противовоспалительным ипротивоинфекционным действием, кроме того он стимулирует иммунную системачеловека.