Диссертация (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов), страница 7

И, кроме того, совсем недавно [20] было доказано, что азириниевые илидытипаFлегкопретерпевают1,5-циклизацию,чтоявляетсяхарактернымпревращением свободных азометин-илидов [75, 76, 77]. Вместе с тем нельзяисключить и ситуацию, когда в силу структурных особенностей молекулыактивационный барьер разрыва связи NC2 в свободном илиде настолько низок, чторасщепление этой связи начинается уже в его предшественнике, металл-связанномилиде NF (non-free, обозн.) (путь б). Один из наименее трудоемких способовзафиксировать подобную смену механизма – это выявить несоответствиеэкспериментального результата по стереоселективности реакции теоретическим,квантово-химическим прогнозам.

Исследуемые в настоящей работе 2-галоген-2Назирин-2-карбоксилаты довольно сильно отличаются по своим электроннымхарактеристикам от тех, которые исследовались ранее, и поэтому, квантовохимическое моделирование превращений образующихся из них свободных50азириниевых илидов, на наш взгляд, представлял несомненный интерес в светеупомянутой механистической проблемы.Схема 13Другой, не менее важный мотив, побудивший нас применить расчетныеметоды в нашем исследовании, связан с желанием понять причину полногоотсутствия в реакционных смесях, полученных из диазокетоэфиров, производных2Н-1,4-оксазина (схема 8, путь в) – продуктов 1,6-циклизации 2-азадиенов. Именнопоэтому в качестве модельного объекта для расчетов мы выбрали илид 16, которыйдолжен образовываться из хлоразирина 1b и метилдиазоацетоацетата (дляпростоты расчетов этиловый эфир в 3а для расчета заменен на метиловый) (схема14).Схема 1451Расчеты проводились методом DFT M06-2X/6-31+G(d,p) с учетом эффектасольватациив1,2-дихлорэтанесиспользованиеммоделиполяризуемогоконтинуума (PCM).

Пути превращения илида 16 рассчитывались для двухконфигураций, E-16 and Z-16, причем для расчета актвационных барьеровиспользовались свободные энергии наиболее устойчивых конформаций. Былинайдены наиболее устойчивые конформации азадиенов E,E-17, E,Z-17, Z,E-17 и Z,Z17 (первый дескриптор указывает на конфигурацию связи C=N, а второй – связиС=С), дигидроазетов цис-18 и транс-18 и оксазина 19, а также переходныхсостояний раскрытия илидов в азадиены (TS1TS4), 1,4-электроциклизацииазадиенов в дигидроазеты (TS5,TS6), 1,6-циклизации азадиена E,E-14 в оксазин 19(TS7).Результаты расчетов представлены диаграммой на рисунке 3. Сравнениеактивационных барьеров изомеризации илидов в азадиены (TS1TS4) показывает,что раскрытие азиринового цикла происходит таким образом, что группа CO2Meразворачивается “внутрь“. Барьеры раскрытия цикла обоих илидов E-16 и Z-16 вазадиены E,Z-17, Z,Z-17 (с разворотом группы CO2Me “наружу“, красная линии) на6.6−7.2 ккал/моль выше барьеров раскрытия в азадиены E,E-17, Z,E-17 (сразворотом группы CO2Me “внутрь“, черная линия).

Другими словами, расчетпредсказывает полную E стереоселективность процесса, что находится в полномсоответствии с экспериментом. Здесь уместно отметить, что негалогенированныйаналог 20 (раздел 2.1., стр. 12) илида 16 (H вместо of Cl) претерпеваетнеселективное раскрытие цикла, что подтверждается как экспериментальными, таки расчётными данными [13]. Увеличение стереоселективности при переходе отводородакхлоруилибромуможнообъяснитьдестабилизирующимотталкивающим взаимодействием неподеленных электронных пар азота игалогенов в переходных состояниях TS2 и TS4, что делает их более поздним именее стабильным, чем TS1 и TS3.

Замена водорода на хлор также резко меняет иреакционную способность самих азадиенов E,E-17 и Z,E-17, которые образуются изизомерных илидов 16: 1,4-циклизация в дигидроазеты 18 (рисунок 3, розоваялиния) начинает конкурировать с 1,6-циклизацией в оксазин 19 (рисунок 3, синяялиния), которые, как известно, являются единственными продуктами циклизации52негалогенированных азадиенов. Существенно, что согласно расчету 2-хлороксазин19 должен быть термодинамически устойчивой молекулой, барьер образованиякоторого сравним с барьером конкурентной реакции 1,4-циклизации в дигидроазетцис-18, и которая наблюдается в реальном эксперименте.Таким образом, из результатов расчетов следует, что наблюдаемая в эксперименте E-стереоселективность может быть адекватнообъясненаврамкахмеханизма,включающегообразованиесвободногоазириниевого илида; 2-галоген-2Н-1,4-оксазины должны образовываться в реакциях азиринов 1 сдиазокетоэфирами3ae,посколькуа)являютсятермодинамическиболееустойчивыми соединениями, чем дигидроазеты, и б) барьеры 1,4- и 1,6-циклизацииазадиенов 4 имеют близкие значения, и они должны конкурировать друг с другом.Мы предположили, что причиной отсутствия в реакционных смесях 1,4оксазинов может быть их кинетическая нестабильность, т.е.

должен быть некийнеизвестный нам пока процесс их превращения с барьером менее 34 ккал/моль(барьер раскрытия дигидроазета цис-18 в азадиен E,E-17), который ответственен забыстрый расход образующегося 2Н-1,4-оксазина 19 (рисунок 3). Некоторыеэксперименты, направленные на подтверждение этих предположений описаны вконце следующего раздела.53Рисунок 3. Энергетический профиль (M06-2X/6-31+G(d,p), 357 K) превращенийилидов 16 в азадиены 17, дигидроазеты 18 и 2H-1,4-оксазин 19 в 1,2-дихлорэтане(PCM).В завершение этого раздела нельзя не остановиться на одном существенномограничении обсуждаемого подхода к синтезу электронодефицитных 4-галоген-2азабутадиенов, хотя оно напрямую и не связано с самой реакцией галогеназиринов1 с диазокарбонильными соединениями 3.

Оно касается ограничений методасинтеза самих азиринов. В частности, несмотря на многочисленные попыткиполучить какой-либо 2-иод-2Н-азирин-2-карбоксилат по известной методике,сделать этого нам так и не удалось. Оставались для нас недоступными и азирины сакцепторными группами в фенильном заместителе при атоме С3. Однако решениеэтой проблемы и некоторых других легко нашлось, когда мы решили вместо 2галогеназиринов в реакции с диазосоединениями протестировать их синтетическиеэквиваленты,5-алкокси-4-галогенизоксазолы.Результаты исследованияэтихпроцессов представлены в следующем разделе.543.3.2. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из изоксазоловКак показали эксперименты, описанные в разделе 2.1., 4-галоген-5метоксиизоксазолы 2 зачастую синтетически более доступны, нежели изомерныеим 2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилаты 1, а в некоторых случаях “изоксазольный”подход оказывается и вовсе безальтернативным.

Так, помимо неудачных попытоксинтеза упомянутых выше 2-иод-2Н-азиринов, также не увенчались успехомэкспериментыпосинтезуалкил-3-арил-2-бром-2Н-азирин-2-карбоксилатовсакцепторными заместителями в ароматическом кольце, включая даже такие, как пCl.Этисоединенияоказалиськрайненестабильныминасиликагеле,аиспользование их в неочищенном виде в последующих исследованиях оказалосьнеудачным. Более продуктивным подходом к соответствующим азадиенам оказалсясинтез через изоксазолы. Так, 4-иод-5-метоксиизоксазол 2j был получен с высокимвыходом иодированием литиевого производного соответствующего изоксазола, аего реакция с диазометилмалонатом 3f дала желаемый 4-иодазадиен 4zc с выходом44% (схема 15, таблица 5). В качестве побочного продукта был выделендигидроазет 5zc с выходом 15%. Невысокий выход 4-иодсодержащего азадиена 4zc,по-видимому, не связан с методом получения, и является следствием невысокойстабильности самого иодазадиена.

В отличие от него, хлор- и бромзамещенныеазадиены 4k,l,zdzi были получены с высокими выходами, и показали бóльшуюстабильность при хранении и экспонировании на силикагеле. Низкий выходазадиена с п-цианофенильным заместителем 4zf связан с протеканием побочнойреакции карбеноида с циано-группой продукта или/и исходного изоксазола 2g, cтрансформацией ее в 4-метоксикарбонил-5-метоксиоксазольный фрагмент (см.также раздел 3.4.3).

В результате чего наряду с целевым продуктом 4zf был выделеназадиен 4zg с трансформированной циано группой [78, 79].Реакция родиевых карбеноидов с изоксазолами 2, протекает через металлсвязанные илиды 20, в силу нестабильности соответствующих свободных илидов(см. раздел 2.1.). В целом, для получения азадиенов, не содержащих акцепторныхзаместителей при С3, оба подхода, “азириновый” и “изоксазольный”, дают сходныерезультаты. Так препараты 4k,l были получены обоими альтернативнымиподходами с сопоставимыми выходами.55Схема 15Таблица 5.

Синтездиазосоединения 3f2-азадиенов2HalRВыход 4, %Выход 5, %2аBrPh80 (4k)17 (5k)2kСlPh88 (4l)10 (5l)2jIPh44 (4zc)15 (5zc)2eBr4-ClC6H484 (4zd)10 (5zd)2fBr4-BrC6H480 (4ze)12 (5ze)2gBr4-NCC6H439 (4zf)aследы (5zf)2hBr4-O2NC6H475 (4zh)следы (5zh)2hBr4-O2NC6H459 (4zh)10 (5zh)b2lBrMe76 (4zi)0 (5zi)ab4k,l,zcziизизоксазолов2a,eh,jlиВ качестве побочного продукта с выходом 26% был выделен азадиен 4zg.Реакционную смесь дополнительно кипятили в течении 1 часа.Вместе с тем, анализируя достоинства и недостатки синтетических аспектовкаждого из этих двух методов синтеза электронодефицитных 2-азадиенов, нельзяне отметить одно важное обстоятельство. В противоположность “изоксазольному”методу, продуктом которого может быть только E изомер целевого азадиена,реакция раскрытия азирина, в принципе, может давать оба изомера, что и было56обнаружено на примере синтеза азадиенов 4v,x из азиринов 1h,i (таблица 4, опыты27, 28).С механистической точки зрения, как уже отмечалось в разделе 2.1., реакцияродиевых карбеноидов с 5-алкоксиизоксазолами, вероятней всего, реализуетсячерез металл-связанный илид.

На это указывают результаты квантово-химическихрасчетов [18], проводившиеся параллельно в нашей лаборатории, подтвердившиеотсутствие минимума на ППЭ, соответствующего свободному изоксазолиевомуилиду.Таким образом, впервые получены 4-галогензамещенные 2-азабутадиены из 4галогенизоксазолов. Показано, что использование наряду с азиринами 4-галоген-5алкоксиизоксазолов“карбеноидного”существеннометодарасширяетсинтезаграницыприменимостиэлектронодефицитных4-галоген-2-азабутадиенов, и заметно увеличивает ряд доступных представителей этогокласса соединений.

Именно это обстоятельство позволило нам более детальноизучить влияние атома галогена, и заместителей в положениях 1 и 3 на азадиендигидроазетовую валентную изомерию, описанную в следующем разделе.3.4. Азадиен-дигидроазетовая валентная изомерия и синтезыгалогенированных и негалогенированных 2,3-дигидроазетов3.4.1. Азадиен-дигидроазетовая валентная изомерия2,3-Дигидроазеты5,выделенныеизреакционныхсмесейнекоторыхобсуждавшихся выше реакций (таблицы 4 и 5), являются продуктами 1,4электроциклизацииэкспериментамипоазадиеновтермолизу4.Этотфактаналитическиподтверждалсячистыхобразцовотдельныминекоторыхсоединений ряда 4, синтез которых из азиринов или изоксазолов сопровождалсяобразованием некоторых количеств дигидроазетов 5 (схема 16).Схема 1657Все эти реакции оказались обратимыми, но скорость 1,4-циклизации ивыходы дигидроазетов сильно менялись в зависимости от природы заместителей.Например, 1-циано-замещенный азадиен 4q медленно изомеризуется в 5q врастворе СDCl3 уже при комнатной температуре.