Диссертация (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов), страница 2

Реакции карбеноидов с 2Н-азиринами и изоксазоламиОдним из наиболее важных свойств карбеноидов переходных металлов(родия, меди и других), обычно генерируемых из диазосоединений или 1,2,3триазолов, является их способность легко взаимодействовать с гетероатомнымимолекулами, включая разнообразные гетероциклы, и давать илиды, нашедшиеширокое применение в органическом синтезе [1, 2, 3, 4]. Известны подобныереакции карбеноидов и с 2Н-азиринами и изоксазолами, причем характернойособенностью этих процессов является повышенная склонность промежуточныхилидов, азириниевых и изоксазолиевых (как металл-связанных, так и свободных),претерпевать раскрытие цикла. У азириниевых илидов это свойство объясняетсяугловым напряжением в трехчленном цикле, а у изоксазолиевых илидов –невысокойпрочностьюсвязиазот-кислород.Вторыммоментом,которыйобъединяет азирины и изоксазолы – это синтетическая эквивалентость некоторыхВ литературном обзоре используется внутренняя нумерация соединений жирными курсивными арабскимицифрами с подчеркиванием.18их производных, т.е.

способность пар изомерных азиринов и изоксазоловприводить к одним и тем же продуктам в реакциях с одним и тем же реагентом,которая особенно ярко проявляется именно в их реакциях с карбеноидами. Болеетого, хорошо известно, что многие азирины и изоксазолы способны претерпеватьвзаимопревращения в условиях термолиза [5], фотолиза [6] или катализа [7].Большая часть этого раздела посвящена реакциям диазокарбонильных соединенийс азиринами как более исследованным процессам. Реакции же с изоксазолами,которых существенно меньше и которые стали изучаться несколько позднее, здесьанализируются в сравнении с аналогичными реакциями азиринов.2Н-Азирины способны реагировать с диазокарбонильными соединениями какв каталитических условиях, так и в отсутствие катализатора.

Реакции последнеготипа очень немногочисленны и не имеют синтетической значимости. К нимотносятся реакции некоторых арилзамещенных азиринов с диазометаном [8,9],фенилдиазометаном [10] и дифенилдиазометаном [11], приводящие, как правило, ксмесям изомерных азидов или 1- или 2-азабута-1,3-диенов. Гораздо большийсинтетический интерес представляют реакции азиринов с металлокарбеноидами,генерируемыми из диазосоединений в условиях катализа соединениями родия.В работе [12] исследовались реакции арилзамещенных азиринов, имеющихразное количество арильных заместителей в цикле, с метилдиазофенилацетатом идиметилдиазомалонатом в присутствии каталитических количеств Rh2(OAc)4.Действие метилдиазофенилацетата на 1,2-дифенилазирин 1 и спирофлуореновыйазирин 4 с хорошими выходами дало 2-азадиены 3 и 6. Аналогично идет реакциятрифенилзамещенного азирина 4 с диметилдиазомалонатом, приводя к азадиену 7 свысоким выходом.

Авторы предположили, что эти реакции протекают черезобразование нестабильных азириниевых илидов 2 и 5, которые в условиях реакциираскрываются по связи NC2 в азадиены 3,6,7.9Вместе с тем реакция 2,3-дифенил-2Н-азирина 1 с диметилдиазомалонатомпривела не к ожидаемому азадиену 8, а к 2,3-дигидроазету 9 [12]. Продукт 9, какпредположили авторы этой работы, образуется в результате 1,4-электроциклизациинестабильного азадиена 8.3-Арил-2Н-азирины 10, незамещенные по атому С2, в этих реакциях также дают2-азадиены 11, но с примесью продуктов внедрения двух молекул карбена вазириновый цикл, пирролинов 12 [12].

Было также показано, что образованиепирролинов можно в значительной степени подавить, если поддерживать в ходереакции минимальную концентрацию диазосоединения.Переход к диазокетоэфирам типа 14, в которых появляется ацильныйзаместитель при диазо-группе, приводит к смене основного конечного продуктареакции [13]. Им становится 2Н-1,4-оксазин 16, продукт 1,6-циклизации 2-азадиена15.

Оксазины 16 образуются гладко и в мягких условиях из азиринов 13,содержащихалкильные,арильные,гетарильныеиалкоксикарбонильные10заместители. В некоторых случаях удается выделить промежуточные азадиены 15,которыепридополнительномнагреваниициклизуютсявоксазины16.Примечательно, что оксазины 16, полученные из спироазирина (R1+R2=2,2бифенилен) существуют в равновесии с открытоцепной формой 15.В этой же работе было обнаружено, что метильная группа в азадиене 15 приатоме С3 (замеcтитель R1), по сравнению с фенильной или алкоксикарбонильнойгруппами, сильно стабилизируют открытоцепную форму 15, тем самым сдвигаяравновесие15⇄16влево.Былотакжеобнаружено,чтоазадиены15,монозамещенные по атому С4, более устойчивы в Z (цис к азоту), чем в Eконфигурации.

Так, азадиен E-17 циклизуется в оксазин в кипящем дихлорэтане,тогда как его изомер Z-17  только в кипящем толуоле, а изомеры E- и Z-18 вообщене циклизуются в 1,4-оксазины.По мнению авторов работы [13], механизм данной реакции включаетнесколько стадий. В результате присоединения родиевого карбеноида 19 к азиринуобразуются изомерные азириниевые илиды 20, после чего происходит раскрытиетрехчленного цикла в изомерные азадиены 15 с последующей 1,6-циклизацией. Вслучае азадиенового изомера E-15 эта циклизация реализуется непосредственно ввиду благоприятного расположения реакционных центров, а в случае изомера Z-15 через предварительную инверсию азота.11Следует отметить, что реакции 1,6-циклизации оказались очень характернымпревращением тех 2-азадиеновых систем, которые имеют дополнительныйнепредельный заместитель при одном из концевых атомов азадиеновой системы(21, 22), что было подтверждено целой серией недавних публикаций.В частности, авторы работы [14] сообщили о Cu(II)-катализируемой реакции 2замещенных или 2,3-дизамещенных азиринов 24 c эфирами α-диазокетоксимов 23,котораяприводитк 1,4-пиразинам29.В данном исследованиишироковарьировались как заместители в диазосоединении, так и в азирине, апрепаративнаязначимостьданногоподходабылапродемонстрированамасштабированием синтеза пиразинов.

В предложенном механизме в качествеключевого интермедиата выступает свободный азириниевый илид 25. Егораскрытие в 1,4-диазагексатриен 26 с последующей 1,6-электроциклизацией даеттаутомерную смесь 1,2- и 1,4-дигидропиразинов 27, 28, которые при отщеплении12метанола дают пиразин 29. Авторы работы также отметили, что родиевыекатализаторы в этой реакции не работают.Этой же научной группой был осуществлен синтез ряда полизамещенныхпиридинов Rh(II)-катализируемой реакцией алкенил-замещенных диазосоединений30 с 2,3-дизамещенными азиринами 24 [15]. Эксперименты по подборуоптимальных условий для проведения реакции выявили неэффективностьиспользования медных катализаторов, таких как Cu(OTf)2 и Cu(hfacac)2.

В обоихслучаях в тестовой реакции конверсия азирина не наблюдалась. В этой реакции вкачестве предшественника азатриена 32 авторы предположили образование металлсвязанного илида 31, ничем не обосновывая выбор между этим интермедиатом исвободным азириниевым илидом. Дальнейшее превращение соединения 32 впиридин 34 реализуется через 1,6-циклизацию и окисление.

В одном случаеавторамудалосьвыделитьпромежуточный3-азатриен.Некоторыедигидропиридины 33 также удалось выделить и доказать их строение. Этиэксперименты полностью подтвердили участие в реакции азатриеновых 32 идигидропиридиновых 33 интермедиатов. Мягкое окисление 1,4-дигидропиридинов33 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохиноном (DDQ) дает пиридины 34 с хорошимивыходами.13Дэйвс и сотр. продемонстрировали возможность использования изоксазолов35 вместо азиринов 24 для синтеза пиридинов 36 [16].Эта же методология была использована ими для получения 2Н-1,3-оксазинов39 из изоксазолов 38 и диазосоединений 37 [17].Авторы этих работ предположили образование в этой реакции свободногоизоксазолиевого илида 40.

Однако сделать выбор между двумя путями егопревращения в 1,3-оксазин 39, 1,2-сдвигом (путь А), с одной стороны, и14раскрытием изоксазольного цикла по NO связи с образованием 2-азадиена 41 споследующей 1,6-электроциклизацией (путь Б), они не решились.Эта проблема была решена позднее в нашей лаборатории, когда былопроведеносравнительноеисследованиеRh(II)-катализируемыхреакцийдиазоэфиров 37 с синтетически эквивалентными парами азиринизоксазол иквантово-химическое моделирование образования и превращения изоксазолиевыхилидов 40 в 1,3-оксазины [18].

Эти исследования показали, что реакция протекаетпо пути Б. Было установлено, что оксазины 39 существенно более устойчивы, чемих открытоцепные изомеры 41, если R5 не является гетероатомным заместителем. Вэтом случае барьер циклизации составляет всего 816 ккал/моль. Из этого следует,что 1,6-циклизация 4139 в этих случаях реализуется быстро и необратимо. Еслиже R5 – это, например, алкоксигруппа, то азадиены оказываются вполнеустойчивыми соединениями, не склонными претерпевать 1,6-циклизацию.

Такбыла синтезирована серия стабильных азадиенов 42 из диазоэфиров 37 и 4алкоксиизоксазолов 43 в целом с неплохими выходами.Кроме того, в результате расчета выяснилось, что свободные изоксазолиевыеилиды 40 – это крайне нестабильные соединения, раскрывающиеся в азадиены 41 сбарьерами, не превышающими 1.5 ккал/моль, если не содержат заместителя R5.15Если в этом положении есть метильный или метоксильный заместитель, толокального минимума, соответствующего свободному илиду 40, на поверхностипотенциальной энергии нет вообще. Таким образом, эта реакция реализуется черезобразование 2-азадиенового интермедиата 41, претерпевающего быструю 1,6циклизацию, и, вероятнее всего, предшественником азадиена 41 является несвободный изоксазолиевый илид 40, а металл-связанный илид 40.Проводяэкспериментальноесравнениедвуходнотипныхреакцийдиазосоединений 37, с изоксазолами 38 и с азиринами 44, приводящими к одному итому же продукту, 1,3-оксазину 39, авторы работ [18, 19] обратили внимание на ихпринципиальное различие.