Диссертация (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов), страница 9

Тем неменее, тот факт, что почти все дигидроазеты (за исключением одного), которые мывыделили или наблюдали в реакционных смесях, при комнатной температуреявляются вполне стабильными соединениями, вселил в нас оптимизм, и мы решили63разработать процедуру их препаративного синтеза на примере бромазадиена 4k ииодазадиена 4zc (схема 21). Было показано, что в результате 5-кратного повторенияпростой процедуры, состоящей из двух операций: нагревание азадиена 4k вкипящем толуоле с последующей колоночной хроматографией (не меняя сорбент),бромдигидроазет 5k может быть получен с выходом 83%. Для иодированногоаналога 5zc хроматография не потребовалась вообще, поскольку он очень легкоотмывался от азадиена 4zc холодной смесью диэтиловый эфир/гексан 1:1.Схема 213.4.3.

Синтез негалогенированных 2,3-дигидроазетовНа схеме 20 была представлена схема синтеза азадиена Z-4zj, в ходе которогобылвыделеннегалогенированныйпоположению3дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат 22a как результат термической 1,4-циклизации азадиеновогоизомера E-4zj. Дигидроазет 22a, в отличие от своих галогенированных аналогов,показал высокую термическую стабильность и, потому подобные структуры моглибы представлять определенный интерес для синтетических и биомедицинскихисследований.

Однако представленный метод прямого карбеноид-инициируемогорасширенияазириновогоцикладодегидроазетовогоследуетпризнатьнеудовлетворительным, поскольку общий выход дигидроазета 22a в расчете наазирин 1k оказался очень низким  всего 23%. Причин этому две: а) устойчивостьZ-изомера 4zj к 1,4-циклизации и б) отсутствие стереоселективности образованияE-изомера, способного давать дигидроазет. Результаты исследований по азадиендигидроазетовой изомеризации с галогенированными субстратами, описанные64выше, подсказали решение этих проблем, схематически представленное на схеме22.

Целевое соединение 22 может быть получено из термически нестабильногобромированногопоположению3дигидроазета5хемоселективнымгидродегалогенированием.Схеме 22Трибутилстаннан(Bu3SnH)представлялсянаиболееподходящимвосстановителем для этой цели, способным не затронуть C=N связь кольца. Однакоего использование подразумевает применение повышенных температур, прикоторых бромдигидроазеты 5 существуют в равновесии с азадиенами 4.

Этообстоятельство, с одной стороны, могло вызвать проблемы, связанные снежелательным восстановлением азадиеновой формы, но в случае ее инертности вэтихуслових,предварительноенаоборот,выделениемоглоупроститьчистогопроцесс,бромдигидроазета.оптимизацииреакционныхусловийдлясинтезапроведенныенаазадиена4k,показали,примересделавЭкспериментыдигидроазетовчтоизлишнимрядадигидроазетпо22,22b,действительно образуется, и его максимальные выходы достигаются при оченьмедленном добавлении разбавленного раствора Bu3SnH к раствору равновеснойсмеси азадиена 4k и дигидроазета 5k, полученной при предварительномнепродолжительном кипячении раствора 4k в толуоле (схема 23).

Эти условияобеспечивают селективное восстановление только циклической формы. Приувеличении скорости смешения реагентов выходы соединения 22b снижаются, инаблюдается образование побочных продуктов. Было также установлено, чтодобавкаазобисизобутиронитрила(AIBN,4мол%)существенноснижаетобразование нежелательных продуктов. В итоге дигидроазет 22b был синтезированиз азирина 1а с выходом 78% (в расчете на 1а) с использованием простого65фильтрования реакционной смеси через небольшой слой силикагеля на первойстадии синтеза азадиена 4k. Аналогично были получены дигидроазеты 22c,d,f−i(таблица 7).

Для синтеза соединений 22e,j,k оказалось целесообразней проводитьпромежуточную хроматографическую очистку азадиена 4n,a,c перед стадиейгидродебромирования.Все синтезированные дигидроазеты 22 представляют собой термическистабильныесоединения,выдерживающиенагреваниедо150Cинепретерпевающие гидролитического раскрытия цикла при экспонировании насиликагеле. Этот метод позволяет вводить электронодонорные арильные игетарильные заместители в положение 4 дигидроазетового цикла и такиеэлектроноакцепторные группы как CO2R, CF3 и P(O)(OMe)2 в положение 2 к ужеимеющемуся там акцепторному заместителю. В этом синтезе также можноиспользовать и этилдиазоацетоацетат 3a, но выходы дигидроазетов при этомснижаются.

Причиной этому, верятней всего, являются побочные реакцииенолизующихся 2-азадиенов 4a,с, которые будут рассмотрены в следующемразделе. Диастереоселективность образования дигидроазетов 22 возрастает сизмененим заместителя R2 в следующем ряду: COMe < CF3 < P(O)(OMe)2. В случаедиметоксифосфорил-замещенного дигидроазета 22i образуется только одинстереоизомер с цис-ориентированными метоксикарбонильными группами.Структура синтезированных дигидроазетов 22 хорошо согласуется сданными HRMS и спектроскопии 1Н, 13С ЯМР. Строение основного диастереомера22g установлено на основании спектра 1H-19F HOESY, в котором наблюдаетсявзаимодействиемеждуядрамиатомовфтораипротонаприС3(см.экспериментальную часть, стр. 143).

Строение дигидроазетов 22b,i подтвержденоданными рентгеноструктурного анализа (рисунок 4).66Схема 23Таблица 7. Синтеза дигидроазетов 22b−k из азиринов 1a,c,d,g и азадиенов 4n,a,cИсходныесоединения1a + 3f a1с + 3f1d + 3f4n1g + 3f1a + 3j1c + 3j1c + 3h4a4cR1R2PhCO2Me4-MeOC6H4CO2Me2-нафтилCO2Meфуран-2-илCO2Meтиофен-2-илCO2MePhCF34-MeOC6H4CF34-MeOC6H4 P(O)(OMe)2PhCOMe4-MeOC6H4COMeR3MeMeMeMeMeEtEtMeEtEtВыход 22, %78 (22b)85 (22c)66 (22d)42 (22e)80 (22f)56 (22g)72 (22h)66 (22i)37 (22j)45 (22k)dr12 : 1 б7 : 1бодин изомер1.25 : 11.1 : 1Реакционные условия. Стадия 1: добавление 3 (0.61.1 ммоль) к раствору 1 (0.5 ммоль), Rh2(OAc)4 (2моль%) в DCE (1.5 мл); Стадия 2: Bu3SnH (1 ммоль), AIBN (0.02 ммоль), толуол (2 мл).

б(2RS,3RS)/(2RS,3SR)соотношение.aРисунок 4. Структура соединений 22b,i по данным РСАКак уже отмечалось в разделе 3.3.2., ограничение на введение акцепторныхзаместителей при атоме С3 2-азадиена 4, может быть преодолено заменой67исходного соединения: азирина на изоксазол. Этот прием мы использовали и длярасширениявышепредставленногорядатермическиустойчивыхнегалогенированных дигидроазетов 22 (схема 24).Схема 24Таблица 8. Синтез дигидроазетов 22b,c,lq из изоксазолов 2ag,iОпыт123456Изоксазол2a2b2c2d2e2fRPh4-MeOC6H44-MeC6H42,4-Me2C6H34-ClC6H44-BrC6H4Выход 22, %82 (22b)84 (22c)75 (22l)47 (22m)50 (22n)52 (22o)72g44 (22p)82i72 (22q)Для сравнения двух подходов, «азиринового» и «изоксазольного», былпроведен синтез дигидроазета 22b из изоксазола 2a и диметилдиазомалоната 3f поаналогичной методике. В результате дигидроазет 22b был получен почти с такимже выходом как и из азирина 1а (таблица 8, опыт 1).

Для того чтобы оценитьмасштабируемость метода, синтез соединения 22c был проведен в грамовыхколичествах. В результате из 1.56 г изоксазола 2b было получено 1.54 г (84%)68дигидроазета 22c, и тем самым продемонстрирована синтетическая пригодностьэтой методики для синтеза дигидроазетов типа 22. Примечательно, что стерическизагруженный орто-замещенный арильный заместитель не является препятствиемдляпротеканиипроцессовобразованияазадиенов,ихциклизацииигидродегалогенирования (таблица 8, опыт 4).

Реакция п-цианофенилзамещенногоизоксазола 2g (таблица 8, опыт 7) проводилась в присутствии избыткадиазосоединения с целью получения гидродебромированного дигидроазета сциано-группой, трансформированной в 4-метоксикарбонил-5-метоксиоксазольныйфрагмент [78, 79]. В результате действительно удалось получить дигидроазет 22p свыходом 44%.Таким образом, показано, что− 4-бром- и 4-иод-2,3-дигидроазеты могут быть легко и с хорошимивыходами получены из их валентных изомеров, 2-азабутадиенов, несмотря наравновесный характер азадиен-дигидроазетовой изомеризации;− термически и гидролитически устойчивые 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3трикарбоксилатымогутбытьполученыподвухстадийнойметодике“образование 4-бром-2-азадиена/1,4-циклизация с гидродебромированием» как из 2бромазиринов, так и из 4-бромизоксазолов.Вместестемнельзянеотметить,чтоэтиспособыполучениягалогенированных и негалогенированных дигидроазетов, обеспечивая прекрасныерезультатыдлядиазоэфировидиазодиэфиров,даютгораздоменееудовлетворительные результаты для диазокетоэфиров, из которых на первой стадииобразуются1-ацил-4-галоген-2-азабутадиены.Действительно,для4-ацетилзамещенных азадиенов 4a,b (таблица 6 опыты 1, 2) нам, в частности, неудалось определить равновесные концентрации в стандартных условиях из-запротеканияпобочныхпроцессов.Нагреваниетолуольногораствора1-ацетилзамещенных азадиенов 4а,b при 110 C в течение 3 ч привело к сложнойсмеси продуктов, содержащей, в том числе диастереомерные дигидроазеты 5a,b(диастереомерные смеси 1:1 в обоих случаях), которые были выделены колоночнойхроматографией с выходами 20 и 19%, соответственно (схема 25).69Схема 25Мы предположили, что причиной этих неудач может быть образованиеследовыхколичествHBr,образующегосяпритермолизеазадиеновикатализирующего пробочные процессы.