Автореферат (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов), страница 4

PDF-файл Автореферат (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов), страница 4 Химия (50315): Диссертация - Аспирантура и докторантураАвтореферат (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов) - PDF, страница 4 (50315) - Ст2019-06-29СтудИзба

Описание файла

Файл "Автореферат" внутри архива находится в папке "Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов". PDF-файл из архива "Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "химия" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве СПбГУ. Не смотря на прямую связь этого архива с СПбГУ, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата химических наук.

Просмотр PDF-файла онлайн

Текст 4 страницы из PDF

Реакции с избытком пиперидина и другими вторич­ными аминами идут диастереoселективно с образованием только одного стерео­изомера. Относительная конфигурация стереоцентров в продуктах этих реакцийподтверждена данными рентгеноструктурного анализа, выполненного для окси­рана 26b. Также стереоселективно и с высоким выходом идет реакция азадиена 4gс таким S-нуклеофилом как 2-(N,N-диметиламино)этантиолом, давая оксиран 26j(табл.

6, опыт 11). К сожалению, все попытки провести аналогичную реакцию стиофенолом не увенчались успехом: использование разных оснований для гене­рирования тиофенолят-аниона (NaH, Et3N, DBU) неизменно приводило к трудноидентифицируемой смеси продуктов. Возможно, эта неудача связана с неблаго­приятным положением равновесия обратимого присоединения тиофенолят-ани­она к азадиеновой системе. Имидазол реагирует с азадиеном 4g нестереоселек­тивно, давая смесь изомеров 7:1 (табл.

10, опыт 8). Стоит отметить, что некоторыеиз перечисленных реакций проходят настолько гладко, что выделение продуктов(26f,g,j) не требует хроматографической очистки. Из 4-хлоразадиена 4h были син­тезированы пирролины 25c,i с высокими выходами (опыты 3, 9). Строение соеди­нений 25a,c,i подтверждено данными спектроскопии ЯМР и методом HRMS, а дляхлоргидрина 41a получены данные рентгеноструктурного анализа, полностьюподтвердившие его строение. Циклизация хлоргидрина 25i в оксиран 26i в при­сутствии азотистого основания протекает количественно.Примечательно, что реакция азадиена 4g c первичным амином, фенэтилами­ном, в дихлорметане привела к образованию аминаля 27k (89%), продукта присо­едиения амина к связи C=N азадиена.

Если заменить растворитель в полученнойреакционной смеси на безводный ацетонитрил и нагревать ее с добавкой прока­ленного K2CO3, то образуется оксиран 26k. Он был выделен в виде смеси двухдиастереомеров в соотношении 5:1 с выходом 63% в расчете на азадиен 4g. Устой­чивость продуктов присоединения первичных аминов к азадиенам типа4e−j, ве­роятно, связана с их стабилизацией внутримолекулярной водородной связью.16Таблица 6.

Реакция азадиенов 4ej c нуклеофиламиОпыт1Исходное соединениеNuHПродуктВыход, %884eпиперидин2954fпиперидин3824hпиперидин4624iпиперидин5604jпиперидин64g8774g8784g81имидазол94hPhCH2NHMe1011dr 7:18999 (из 25i)834g17На примере синтеза оксирана 26i было показано, что использование эквимо­лярного количества амина в присутствии эквивалентного количества DBU даеттакой же результат, что и с избытком амина.Необходимо вместе с тем отметить, что описанный выше метод получения ок­сиранов 26, производных 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена, имеет ограниче­ние, и применим только к 1-ацилзамещенным азадиенам 4. Так, 4-бромазадиен 4k,содержащий две группы CO2Me при С1, реагирует с фенэтиламином и пипериди­ном с образованием соответствующих аминалей, 27l и 27m. Первый из них стаби­лен, а пиперидиновый аминаль 27m при стоянии реакционной смеси в течениедвух недель полностью переходит в пирролинон 28, выделенный с выходом 65%в расчете на азадиен.

Механизм превращения 27m в пирролин-3-он 28, по-види­мому, сходен с SiO2-катализируемым превращением 1-ацилзамещенных азадие­нов 4 в пирролин-2-оны 21, с той разницей, что не сопровождается перегруппи­ровкой.2.7. Исследование 2,3-дигидроазетов на противоопухолевую активностьВ этой части работы представлены результаты исследования биологическойактивности ряда галогенированных и негалогенированных дигидроазетов 5k,p,u,10ac,h,k,m,n синтезированных автором.1 В основе одной из стратегий леченияраковых заболеваний лежит идея, заключающаяся в том, что гибель раковых кле­ток должна быть результатом полноценной реализации программы апоптоза, чтопозволило бы снизить побочные эффекты и обеспечить максимальную защитуздоровых тканей организма.

Цель представленных ниже результатов биоиспыта­ний синтезированных препаратов  выявить те из них, которые удовлетворяли бытребованиям к активному веществу в рамках этой стратегии.Оценку способности стимулировать апоптоз и/или некроз соединений прово­дили на клеточной линии моноцитарной лейкемии человека THP-1 с помощьюметода проточной цитометрии. Концентрации соединений 5k,p,u, 10ac,h,k,m,n1Автор выражает благодарность Н. В. Гончарову, И. В.

Кудрявцеву, М. А. Терпиловскому, М. К. Се­ребряковой и А. С. Трулеву за проведение биоиспытаний синтезированных им препаратов и трактовкуполученных результатов.18варьировались в диапазоне от 10-5 до 2×10-4 M. Для адекватного описания и коли­чественной оценки апоптотического или некротического потенциала тестируе­мых соединений, с одной стороны, и общего цитотоксического потенциала, с дру­гой стороны, сравнивали апоптозно-некрозную разницу (AND), т.е. разницумежду площадью под кривой зависимости апоптоза от концентрации вещества ианалогичной величиной для некроза.

Полученные значения AND для соединений5k,p,u, 10ac,h,k,m,n представлены на диаграмме. В ряду протестированных со­единений заметно существенное различие не только в способности вызывать ги­бель клеток, но и в механизмах, по которым она реализуется с превалированиемлибо апоптоза, либо некроза. Из полученных данных сделано заключение, чтотриметил-4-фенил-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат 10a среди соединенийисследованной серии обладает максимальным апоптозным и минимальнымнекротическим потенциалом при высоком уровне цитотоксичности и являетсянаиболее перспективным препаратом для проведения дальнейших исследованийна противоопухолевую активность.Рисунок 1. Диаграмма изменений апоптоз-некрозной разницы (AND) в ряду ди­гидроазетов 5k,u,p, 10ac,h,k,m,n, показанная на клеточной линии THP-1.19ВЫВОДЫ1.

Rh(II)-Катализируемая реакция α-диазокарбонильных соединений с алкил-2бром/2-хлор-2Н-азирин-2-карбоксилатами или с 4-бром-/4-хлор-/4-иод-5-ал­коксиизоксазолами является удобным методом синтеза электронодефицитных 4бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов.2. Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены способны претерпеватьтермическую обратимую 1,4-электроциклизацию в 3-галоген-2,3-дигидроазеты,которая может служить методом синтеза функционально замещенных 3-галоген2,3-дигидроазетов. Для ее реализации необходимо наличие двух сильных электро­ноакцепторных заместителей при атоме С1 и ароматического или гетероаромати­ческого заместителя при атоме С3.

Доля дигидроазетовой формы растет в ряду Cl< Br < I, а также с увеличением электронодонорной способности заместителя приатоме C3.3. Азадиен-дигидроазетовая изомеризация легла в основу двухстадийной мето­дики синтеза термически и гидролитически устойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди/2,2,3-трикарбоксилатов из 2-бромазиринов или 4-бромизоксазолов по схеме «об­разование 4-бром-2-азадиена/1,4-циклизация/гидродебромирование в системеBu3SnH/AIBN». Положительные результаты биоиспытаний на клетках линииTHP-1 синтезированных этим методом триметил-4-арил-2,3-дигидроазет-2,2,3трикарбоксилатов делает их перспективными структурами для поиска эффектив­ных противоопухолевых препаратов.4. Енолизуемые 1-ацил-2-азабута-1,3-диены в условиях нуклеофильного/основ­ного катализа при комнатной температуре или в нейтральной среде при повышен­ных температурах претерпевают 1,5-экзо-триг-циклизацию в 5-алкилиден-2,5дигидрооксазолы, которые могут быть получены с высокими выходами.

Термолизне способных к енолизации 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов с одним электро­ноакцепторным заместителем при атоме С1 инициирует изомеризацию относи­тельно связи С=С, а с двумя акцепторами в этом положении  1,4-электроцикли­зацию в 2,3-дигидроазеты или деструктивную циклизацию в оксазолы.5. Электронодефицитные 4-бром-2-азабута-1,3-диены, содержащие при атоме С1ацетильную или замещенную ацетильную группу, в кислой среде в присутствииводы претерпевают восстановительную перегруппировку в пирролин-2-оны.6. N- и S-Нуклеофилы инициируют 1,5-циклизацию 1-ацил-4-галоген-2-азабута­диенов, позволяющую получать функционализированные производные 1-пирро­лина и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена с высокими выходами.20Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:1.

Novikov, M.S.; Smetanin, I.A.; Khlebnikov, A.F.; Rostovskii, N.V.; Yufit, D.S. Synthesis of electron-poor 4-halo-2-azabuta-1,3-dienes by Rh(II)-catalyzed diazo ester–azirine coupling. 2-Azabuta-1,3-diene-2,3-dihydroazete valenceisomerism // Tetrahedron Letters.

– 2012. – Vol. 53. – P. 5777–5780.2. Smetanin, I.A.; Novikov, M.S.; Rostovskii, N.V.; Khlebnikov, A.F.; Starova, G.L.;Yufit, D.S. 4-Halo-2-azabuta-1,3-dienes as intermediates in the rhodium carbenoid-initiated transformation of 2-halo-2H-azirines into 2,3-dihydroazetes and 2,5-dihydrooxazoles // Tetrahedron. – 2015. – Vol. 71. – P.

4616–4628.3. Smetanin, I.A.; Novikov, M.S.; Agafonova A.V.; Rostovskii, N.V.; Khlebnikov, A.F.;Kudryavtsev, I.V.; Terpilowski, M.A.; Serebriakova, M.K.; Trulioff, A.S.; Goncharov,N.V. A novel strategy for the synthesis of thermally stable and apoptosis-inducing 2,3dihydroazetes // Org.

Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
5288
Авторов
на СтудИзбе
417
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее