Автореферат (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов), страница 4
Описание файла
Файл "Автореферат" внутри архива находится в папке "Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов". PDF-файл из архива "Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "химия" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве СПбГУ. Не смотря на прямую связь этого архива с СПбГУ, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата химических наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 4 страницы из PDF
Реакции с избытком пиперидина и другими вторичными аминами идут диастереoселективно с образованием только одного стереоизомера. Относительная конфигурация стереоцентров в продуктах этих реакцийподтверждена данными рентгеноструктурного анализа, выполненного для оксирана 26b. Также стереоселективно и с высоким выходом идет реакция азадиена 4gс таким S-нуклеофилом как 2-(N,N-диметиламино)этантиолом, давая оксиран 26j(табл.
6, опыт 11). К сожалению, все попытки провести аналогичную реакцию стиофенолом не увенчались успехом: использование разных оснований для генерирования тиофенолят-аниона (NaH, Et3N, DBU) неизменно приводило к трудноидентифицируемой смеси продуктов. Возможно, эта неудача связана с неблагоприятным положением равновесия обратимого присоединения тиофенолят-аниона к азадиеновой системе. Имидазол реагирует с азадиеном 4g нестереоселективно, давая смесь изомеров 7:1 (табл.
10, опыт 8). Стоит отметить, что некоторыеиз перечисленных реакций проходят настолько гладко, что выделение продуктов(26f,g,j) не требует хроматографической очистки. Из 4-хлоразадиена 4h были синтезированы пирролины 25c,i с высокими выходами (опыты 3, 9). Строение соединений 25a,c,i подтверждено данными спектроскопии ЯМР и методом HRMS, а дляхлоргидрина 41a получены данные рентгеноструктурного анализа, полностьюподтвердившие его строение. Циклизация хлоргидрина 25i в оксиран 26i в присутствии азотистого основания протекает количественно.Примечательно, что реакция азадиена 4g c первичным амином, фенэтиламином, в дихлорметане привела к образованию аминаля 27k (89%), продукта присоедиения амина к связи C=N азадиена.
Если заменить растворитель в полученнойреакционной смеси на безводный ацетонитрил и нагревать ее с добавкой прокаленного K2CO3, то образуется оксиран 26k. Он был выделен в виде смеси двухдиастереомеров в соотношении 5:1 с выходом 63% в расчете на азадиен 4g. Устойчивость продуктов присоединения первичных аминов к азадиенам типа4e−j, вероятно, связана с их стабилизацией внутримолекулярной водородной связью.16Таблица 6.
Реакция азадиенов 4ej c нуклеофиламиОпыт1Исходное соединениеNuHПродуктВыход, %884eпиперидин2954fпиперидин3824hпиперидин4624iпиперидин5604jпиперидин64g8774g8784g81имидазол94hPhCH2NHMe1011dr 7:18999 (из 25i)834g17На примере синтеза оксирана 26i было показано, что использование эквимолярного количества амина в присутствии эквивалентного количества DBU даеттакой же результат, что и с избытком амина.Необходимо вместе с тем отметить, что описанный выше метод получения оксиранов 26, производных 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена, имеет ограничение, и применим только к 1-ацилзамещенным азадиенам 4. Так, 4-бромазадиен 4k,содержащий две группы CO2Me при С1, реагирует с фенэтиламином и пиперидином с образованием соответствующих аминалей, 27l и 27m. Первый из них стабилен, а пиперидиновый аминаль 27m при стоянии реакционной смеси в течениедвух недель полностью переходит в пирролинон 28, выделенный с выходом 65%в расчете на азадиен.
Механизм превращения 27m в пирролин-3-он 28, по-видимому, сходен с SiO2-катализируемым превращением 1-ацилзамещенных азадиенов 4 в пирролин-2-оны 21, с той разницей, что не сопровождается перегруппировкой.2.7. Исследование 2,3-дигидроазетов на противоопухолевую активностьВ этой части работы представлены результаты исследования биологическойактивности ряда галогенированных и негалогенированных дигидроазетов 5k,p,u,10ac,h,k,m,n синтезированных автором.1 В основе одной из стратегий леченияраковых заболеваний лежит идея, заключающаяся в том, что гибель раковых клеток должна быть результатом полноценной реализации программы апоптоза, чтопозволило бы снизить побочные эффекты и обеспечить максимальную защитуздоровых тканей организма.
Цель представленных ниже результатов биоиспытаний синтезированных препаратов выявить те из них, которые удовлетворяли бытребованиям к активному веществу в рамках этой стратегии.Оценку способности стимулировать апоптоз и/или некроз соединений проводили на клеточной линии моноцитарной лейкемии человека THP-1 с помощьюметода проточной цитометрии. Концентрации соединений 5k,p,u, 10ac,h,k,m,n1Автор выражает благодарность Н. В. Гончарову, И. В.
Кудрявцеву, М. А. Терпиловскому, М. К. Серебряковой и А. С. Трулеву за проведение биоиспытаний синтезированных им препаратов и трактовкуполученных результатов.18варьировались в диапазоне от 10-5 до 2×10-4 M. Для адекватного описания и количественной оценки апоптотического или некротического потенциала тестируемых соединений, с одной стороны, и общего цитотоксического потенциала, с другой стороны, сравнивали апоптозно-некрозную разницу (AND), т.е. разницумежду площадью под кривой зависимости апоптоза от концентрации вещества ианалогичной величиной для некроза.
Полученные значения AND для соединений5k,p,u, 10ac,h,k,m,n представлены на диаграмме. В ряду протестированных соединений заметно существенное различие не только в способности вызывать гибель клеток, но и в механизмах, по которым она реализуется с превалированиемлибо апоптоза, либо некроза. Из полученных данных сделано заключение, чтотриметил-4-фенил-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат 10a среди соединенийисследованной серии обладает максимальным апоптозным и минимальнымнекротическим потенциалом при высоком уровне цитотоксичности и являетсянаиболее перспективным препаратом для проведения дальнейших исследованийна противоопухолевую активность.Рисунок 1. Диаграмма изменений апоптоз-некрозной разницы (AND) в ряду дигидроазетов 5k,u,p, 10ac,h,k,m,n, показанная на клеточной линии THP-1.19ВЫВОДЫ1.
Rh(II)-Катализируемая реакция α-диазокарбонильных соединений с алкил-2бром/2-хлор-2Н-азирин-2-карбоксилатами или с 4-бром-/4-хлор-/4-иод-5-алкоксиизоксазолами является удобным методом синтеза электронодефицитных 4бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов.2. Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены способны претерпеватьтермическую обратимую 1,4-электроциклизацию в 3-галоген-2,3-дигидроазеты,которая может служить методом синтеза функционально замещенных 3-галоген2,3-дигидроазетов. Для ее реализации необходимо наличие двух сильных электроноакцепторных заместителей при атоме С1 и ароматического или гетероароматического заместителя при атоме С3.
Доля дигидроазетовой формы растет в ряду Cl< Br < I, а также с увеличением электронодонорной способности заместителя приатоме C3.3. Азадиен-дигидроазетовая изомеризация легла в основу двухстадийной методики синтеза термически и гидролитически устойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди/2,2,3-трикарбоксилатов из 2-бромазиринов или 4-бромизоксазолов по схеме «образование 4-бром-2-азадиена/1,4-циклизация/гидродебромирование в системеBu3SnH/AIBN». Положительные результаты биоиспытаний на клетках линииTHP-1 синтезированных этим методом триметил-4-арил-2,3-дигидроазет-2,2,3трикарбоксилатов делает их перспективными структурами для поиска эффективных противоопухолевых препаратов.4. Енолизуемые 1-ацил-2-азабута-1,3-диены в условиях нуклеофильного/основного катализа при комнатной температуре или в нейтральной среде при повышенных температурах претерпевают 1,5-экзо-триг-циклизацию в 5-алкилиден-2,5дигидрооксазолы, которые могут быть получены с высокими выходами.
Термолизне способных к енолизации 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов с одним электроноакцепторным заместителем при атоме С1 инициирует изомеризацию относительно связи С=С, а с двумя акцепторами в этом положении 1,4-электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты или деструктивную циклизацию в оксазолы.5. Электронодефицитные 4-бром-2-азабута-1,3-диены, содержащие при атоме С1ацетильную или замещенную ацетильную группу, в кислой среде в присутствииводы претерпевают восстановительную перегруппировку в пирролин-2-оны.6. N- и S-Нуклеофилы инициируют 1,5-циклизацию 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов, позволяющую получать функционализированные производные 1-пирролина и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена с высокими выходами.20Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:1.
Novikov, M.S.; Smetanin, I.A.; Khlebnikov, A.F.; Rostovskii, N.V.; Yufit, D.S. Synthesis of electron-poor 4-halo-2-azabuta-1,3-dienes by Rh(II)-catalyzed diazo ester–azirine coupling. 2-Azabuta-1,3-diene-2,3-dihydroazete valenceisomerism // Tetrahedron Letters.
– 2012. – Vol. 53. – P. 5777–5780.2. Smetanin, I.A.; Novikov, M.S.; Rostovskii, N.V.; Khlebnikov, A.F.; Starova, G.L.;Yufit, D.S. 4-Halo-2-azabuta-1,3-dienes as intermediates in the rhodium carbenoid-initiated transformation of 2-halo-2H-azirines into 2,3-dihydroazetes and 2,5-dihydrooxazoles // Tetrahedron. – 2015. – Vol. 71. – P.
4616–4628.3. Smetanin, I.A.; Novikov, M.S.; Agafonova A.V.; Rostovskii, N.V.; Khlebnikov, A.F.;Kudryavtsev, I.V.; Terpilowski, M.A.; Serebriakova, M.K.; Trulioff, A.S.; Goncharov,N.V. A novel strategy for the synthesis of thermally stable and apoptosis-inducing 2,3dihydroazetes // Org.