Автореферат (Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены получение и применение в синтезе азотистых гетероциклов), страница 3

Нами было показано, что прямой метод их синтеза из азирин2-карбоксилатов и диазосоединений малоэффективен (выход 20%), и в качествеальтернативы была разработана двухстадийная методика «образование 4-бром-2азадиена/1,4-циклизация с гидродебромированием», позволившая получать ди­гидроазеты 10 из диазоэфиров 3f,j,h и 2-бромазирин-2-карбоксилатов 1a,c,d,g или4-бром-5-алкоксиизоксазолов 2ag,i с хорошими выходами при использовании навторой стадии в качестве восстановителя системы Bu3SnH/AIBNТаблица 4. Синтезы негалогенированных дигидроазетов 10а−рИсходные соединения1a + 3f a2a + 3f1с + 3f2с + 3f1d + 3f4n1g + 3f1a + 3j1c + 3j1c + 3h4a4c2c + 3f2d + 3f2e + 3f2f + 3f2g + 3fR1R2R3Выход 10, %drPhPh4-MeOC6H44-MeOC6H42-нафтил2-фурил2-тиенилPh4-MeOC6H44-MeOC6H4Ph4-MeOC6H44-MeC6H42,4-Me2C6H34-ClC6H44-BrC6H4CO2MeCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeCF3CF3P(O)(OMe)2COMeCOMeCO2MeCO2MeCO2MeCO2MeMeMeMeMeMeMeMeEtEtMeEtEtMeMeMeMe78 (10a)82 (10a)85 (10b)84 (10b)66 (10c)42 (10d)80 (10e)56 (10f)72 (10g)66 (10h)37 (10i)45 (10j)75 (10k)47 (10l)50 (10m)52 (10n)-CO2MeMe44 (10o)2i + 3f12 : 1 б7 : 1бодин изомер1.25 : 11.1 : 1CO2MeMe72 (10p)Реакционные условия.

Стадия 1: добавление 3 (0.61.1 ммоль) к раствору 1 (0.5 ммоль), Rh2(OAc)4 (2моль%) в DCE (1.5 мл); Стадия 2: Bu3SnH (1 ммоль), AIBN (0.02 ммоль), толуол (2 мл).б(2RS,3RS)/(2RS,3SR) соотношение.a11(табл. 4). Эксперименты по оптимизации реакционных условий показали, чтодигидроазеты 10 образуется с максимальными выходами только при оченьмедленном добавлении разбавленного раствора Bu3SnH к раствору равновеснойсмеси азадиена 4k и дигидроазета 5k, полученной при предварительномнепродолжительном кипячении раствора 4k в толуоле, и AIBN. Эти условияобеспечивают селективное восстановление только циклической формы.Диастереоселективность образования дигидроазетов 10fj возрастает сизмененим заместителя R2 в следующем ряду: COMe < CF3 < P(O)(OMe)2.

Вслучае диметоксифосфорил-замещенного дигидроазета 10h образуется толькоодин стереоизомер с цис-ориентированными метоксикарбонильными группами.К достоинствам разработанной методики следует также отнести еемасштабируемость и возможность вводить в реакцию субстраты со стерическизагруженными орто-замещенными арильными фрагментами.2.4. 1,5-Циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в 2,5-дигидрооксазолыНеобычный тип превращений был найден для енолизующихся 1-ацил-4-га­логен-2-азабутадиенов 4a,d,s,4za.

Так, 6 ч кипячение толуольного раствора азади­ена 4za привело к образованию диастереомерных 5-метиленоксазолинов 11a, ко­торые были выделены с общим выходом 93%. Они были разделены, и их струк­туры были установлены с помощью стандартных спектральных методов и методаРСА для изомера (RS,RS)-11а.Для азадиенов 4a,d,s, содержащих два акцепторных заместителя при атомеС1, термолиз протекает не так однозначно и приводит к сложной смеси продуктов.Однако при добавлении к их растворам в дихлорметане каталитического количе­ства 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) реакция проходит при комнатнойтемпературе за 15 мин, давая хорошие выходы 5-метиленоксазолинов 11аd(табл.

5). Примечательно, что хорошего выхода оксазолина 11b удалось достичь,даже несмотря на гидролитическую неустойчивого азадиена 4d (табл. 5, опыт 2),который вводился в реакцию без предварительной хроматографической очистки.Z-Конфигурацию связи С=С в соединении 11d определили методом РСА. Былопоказано, что эта методика работает и для негалогенированных аналогов, напри­мер азадиена Z-4zj, из которого был получен оксазолин 11e с выходом 78% (табл.5, опыт 5).12Таблица 5. DBU-катализируемая циклизация азадиенов 4 в оксазолины 11Опыт Азадиен 4 XR1R2R3R4R5 Выход 11, % dr (RS,SR)/(RS,RS)a1BrCOEtMePhMeH88 (a)2:14a22BrCO2EtCH2Cl PhMeCl 70 (b)б5.5 : 14d3BrCOMeMePhMeH85 (c)2:14s4BrPhMePhMeH95 (d)1.4 : 14za5Z-4zjHCO2EtMeMeEtH78 (e)aДиастереомерное соотношение 11 измерено методом спектроскопии 1H ЯМР.бВыход соединения 11b в расчете на азирин 1a.Образование 5-метиленоксазолинов в термических условиях, вероятнейвсего, происходит через енолизацию азадиена и последующую 1,5-экзо-триг-цик­лизацию образовавшегося енола.

В присутствии каталитических количеств DBUэта реакция, скорее всего идет аналогично, но через енолят, хотя нельзя полно­стью исключать механизм, реализующийся через присоединение DBU по С=Освязи, далее циклизацию, прототропную изомеризацию и отщепление катализа­тора. В работе показано, что последней путь, с большой долей вероятности, осу­ществляется при катализе пиперидином.Таким образом, 1,5-экзо-триг-циклизация 1-ацил-2-азабутдиенов в 5-мети­леноксазолины является достаточно общей и характерной для широкого ряда ено­лизирующихся 1-ацил-замещенных 2-азадиенов.Неенолизующиеся 1-ацилзамещенные азадиены, например азадиен 4g, в ис­пользованных выше условиях стабильны, но претерпевают превращения иноготипа при более высоких температурах.

Так, при кипячении в о-ксилоле азадиен 4gдает смесь 1:1 двух изомерных оксазолов 12 и 13, выделенных с выходами 25 и23%, соответственно. На основании DFT-расчетов (mPWB1K/6-31+G(d,p)/LANL2DZ) предложен механизм реакции, в рамках которого азадиен 4g претер­певает два конкурентных превращения (пути a и b), которые сходятся на общеминтермедиате 20. Путь a реализуется через бицикл 14, его раскрытие по связи СОс циклизацией в азиринооксазол 15 (согласно расчету идет в одну стадию) и рас­крытие по связи СС в оксазолиевый илид 16.

Далее илид 16 присоединяется поМихаэлю к азадиену 19, который, в свою очередь, генерируется по пути b из аза­диена 4g. Путь b начинается с 1,6-циклизации 4g в 1,4-оксазин 17, его изомериза­цию через оксазиниевую соль в оксазин 18, раскрытие которого приводит к изо­мерному азадиену 19. Присоединение к нему оксазолиевого илида 16 дает бетаи­новый интермедиат 20, который после циклизации и элиминирования дает конеч­ные оксазолы 12, 13. Заметим, что предложенный механизм предполагает образо­вание продуктов 12 и 13 в соотношении 1:1, что хорошо согласуется с экспери­ментом.132.5.

Кислотно-катализируемая 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиеновНедавно было обнаружено, что некоторые енолизующиеся негалогенирован­ные 2-азадиены при комнатной температуре в кислой водной среде или на SiO2могут изомеризоваться в пирролин-2-оны типа 21. Поскольку от этого свойстваазадиенов напрямую может зависеть как эффективность их получения, так и пер­спективы практического использования, в работе была исследована стабильностьряда енолизующихся 4-бром- и 4-хлорзамещенных азадиенов 4 на силикагеле.Оказалось, что результат превращения некоторых азадиенов на силикагеле можетсовершенно не зависеть от того, какой атом находится в четвертом положении, Hили Br.

Было показано, что 4-бромазадиены 4d,s, содержащие в положении 1 аце­тильную или замещенную ацетильную группу, могут достаточно селективно пре­вращаться в пирролин-2-оны 21a,b при комнатной температуре (за 1 и 14 д, соот­ветственно), претерпевая при этом восстановительную перегруппировку. Приме­чательно, что практически такого же результата можно достичь, если выдержи­вать азадиен 4s в растворе CDCl3 в течение недели. Предполагается, что реакцияначинается с атаки молекулой воды по атому C1 протонированной формы азади­ена, а перегруппировка реализуется на стадии 2Н-пиррольного интермедиата 22.Превращение азадиена 4а идет в этих условиях не так однозначно.

Выдер­живание его на SiO2 в течение двух недель привело к образованию трех продук­14тов: пирролина 23a, пирролинона 21c и дигидроазета 5а. Основным из них ока­зался пирролин 23а, а ожидаемый пирролинон 21c присутствовал в виде примеси.В случае хлорсодержащего аналога, азадиена 4b, наблюдалось образованиетолько пирролина 23b в виде смеси диастереомеров.2.6. Нуклеофил-инициируемые циклизации 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиеновМы предположили, что реакция, подобная описанной выше, будучи реали­зованной для более сильных нуклеофилов, чем вода, может привести к образова­нию необычных аддуктов 1,5-циклизации 2-азадиенов, включающих фрагментнуклеофильного инициатора, а участие галогена, присутствующего в аддукте, мо­жет пролонгировать процесс с образованием новой бициклической системы.Были исследованы реакции N- и S-нуклеофилов как с енолизующимися (4a,b), таки неенолизующимися азадиенами (4ej).Выдерживание раствора азадиена 4a с пиперидином, взятом в эквивалентномизбытке, в безводном дихлорметане привело к образованию пирролина 24а и ок­сирана 26а, причем первый из них медленно превращался во второй в течениесуток.

Оксиран был выделен с выходом 38%. Общая схема реакция подразумеваетнуклеофильную атаку пиперидина по атому С1 азадиена с образованием интерме­диата 27, который может существовать в виде равновесия трех форм: цвиттерионной, иминной и енаминной. Наиболее активной формой для 1,5-циклизации,вероятней всего, является цвиттер-ионная, которая и дает бромгидрин 24a.

В по­следнем, при транс расположении брома и соседнего гидроксила, под действиемпиперидина как основания, происходит циклизация в оксиран 26а. Тот факт, чтовесь бромгидрин 24а в итоге переходит в оксиран 26а, говорит либо о высокой15стереселективности 1,5-циклизации, в которой образуется только (3RS,4RS)-изо­мер, либо об обратимости стадии циклизации, позволяющей другие, неактивныев циклизации, стереоизомеры постепенно перевести в активный (3RS,4RS)-изо­мер.При переходе от бромазадиена 4а к хлоразадиену 4b стадия циклизации воксиран сильно замедляется, и появляется возможность остановить реакцию настадии пирролина, используя один эквивалент амина.

Так, хлоргидрин 25a былвыделен в аналитически чистом виде методом колоночной хроматографии с вы­ходом 36%, а конечный оксиран был получен из азадиена 4b с использованиемизбытка пиперидина с выходом 40%.Неенолизующиеся 1-бензоил-4-бромзамещенные азадиены 4ej реагируют свторичными аминами более гладко, чем их ацетильные аналоги, давая высокиевыходы оксиранов (табл. 6).